這是ppt生物仿制藥，包括了生物等效性（BE）的概念，BE研究適用范圍，BE研究方法， 方法學(xué)建立和考察的內(nèi)容，生物等效性臨床試驗的設(shè)計單劑量給藥交叉試驗設(shè)計等內(nèi)容，歡迎點擊下載。

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仿制藥生物等效性試驗設(shè)計 崔一民 北京大學(xué)第一醫(yī)院 E-mail: cuiymzy@126.com 生物等效性（BE）的概念 生物等效性試驗是指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學(xué)參數(shù)為指標，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統(tǒng)計學(xué)差異的人體試驗。 　　 生物等效性試驗在藥物研究開發(fā)的不同階段，其作用可能稍有差別，但究其根本，生物等效性試驗的目的都是通過測定血藥濃度的方法，來比較不同的制劑對藥物吸收的影響，也即藥物不同制劑之間的差異，以此來推測其臨床治療效果差異的可接受性，即不同制劑之間的可替換性。 BE研究適用范圍 改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的口服制劑或其他有關(guān)制劑（化學(xué)藥）。 已有國家藥品標準的制劑（化學(xué)藥）。 改變口服藥物制劑處方或工藝的補充申請 其他 BE研究方法 通常意義的BE研究是指通過測量不同時間點的生物樣本（如血漿或尿液）中藥物濃度，獲得藥物濃度-時間曲線來反映藥物從制劑中釋放吸收到體循環(huán)中的動態(tài)過程。并經(jīng)過適當(dāng)?shù)挠嬎愕玫角�線下面積（AUC）、達峰濃度（Cmax）、達峰時間（Tmax）等參數(shù)后，通過統(tǒng)計學(xué)比較判斷兩制劑是否生物等效。 生物樣本中藥物濃度測定 建立生物樣本中藥物濃度定量分析方法是進行生物等效性研究的關(guān)鍵之一。 開始入選受試者前，應(yīng)建立可靠的和可重現(xiàn)的藥物濃度定量分析方法。 方法學(xué)建立和考察的內(nèi)容 特異性； 標準曲線和定量范圍； 定量下限； 精密度與準確度； 樣品穩(wěn)定性； 提取回收率。 生物等效性臨床試驗的設(shè)計 交叉設(shè)計是目前應(yīng)用最多最廣的方法。 把受試對象隨機分為兩組，按一定順序處理，一組受試者先服用受試制劑，后服用參比制劑；另一組受試者先服用參比制劑，后服用受試制劑。兩順序間應(yīng)有足夠長的間隔時間，為清洗期。 生物等效性臨床試驗的設(shè)計 為什么采用一般采用交叉設(shè)計？ 對每位受試者都連續(xù)接受兩次或多次的處理，相當(dāng)于自身對照，可以將制劑因素對藥物吸收的影響與其他因素區(qū)分開來，減少了不同試驗周期和個體間差異對試驗結(jié)果的影響。 生物等效性臨床試驗的設(shè)計 如何確定給藥劑量？ 給藥劑量一般應(yīng)與臨床單次用藥劑量一致，不得超過臨床推薦的單次最大劑量或已經(jīng)證明的安全劑量。 受試制劑和參比制劑一般應(yīng)服用相等劑量。 需要使用不相等劑量時，應(yīng)說明理由并提供所用劑量范圍內(nèi)的線性藥代動力學(xué)特征依據(jù)，結(jié)果可以劑量校正方式計算生物利用度。 生物等效性臨床試驗的設(shè)計 如何確定清洗期 ？ 設(shè)定清洗期是為了消除兩制劑的互相干擾，避免上個周期內(nèi)的處理影響到隨后一周期的處理中。 清洗期一般不應(yīng)短于7個消除半衰期。 生物等效性臨床試驗的設(shè)計 如何設(shè)計取樣點？ 取樣點的設(shè)計對試驗結(jié)果的可靠性及藥代動力學(xué)參數(shù)計算的合理性，均有十分重要的意義。 一般應(yīng)兼顧到吸收相、平衡相（峰濃度）和消除相。服藥前應(yīng)先取空白血樣。一般在吸收相部分取2～3 個點，峰濃度附近至少需要3個點，消除相取3～5 個點。 采樣持續(xù)應(yīng)到受試藥原形或其活性代謝物3～5個半衰期時，或至血藥濃度為Cmax 的1／10～1／20，AUC0-t/AUC0-∞通常應(yīng)當(dāng)大于80%。 藥代動力學(xué)參數(shù)的計算 在生物等效性研究中，其主要藥代參數(shù)Cmax 和Tmax 均以實測值表示，AUC0→t 以梯形法計算。 一般用非房室數(shù)學(xué)模型分析方法來估算藥代動力學(xué)參數(shù)，為什么？ 用房室模型方法估算藥代參數(shù)時，采用不同的方法或軟件其值可能有較大差異。 BE研究中常用的軟件 WinNonLin DAS 研究者可根據(jù)具體情況選擇使用，但所用軟件必須經(jīng)確證并應(yīng)在研究報告中注明所用軟件。 等效判斷標準 采用主要藥代參數(shù)經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后以多因素方差分析（ANOVA）進行顯著性檢驗，然后用雙向單側(cè)t 檢驗和計算90％置信區(qū)間的統(tǒng)計分析方法來評價和判斷藥物間的生物等效性。 等效判斷標準 關(guān)于方差分析 方差檢驗是顯著性檢驗，設(shè)定的無效假設(shè)是兩藥無差異，檢驗方式為是與否。 在P<0.05 時認為兩者差異有統(tǒng)計意義，但不一定不等效； 在P>0.05時認為兩藥差異無統(tǒng)計意義，但并不能認為兩者相等或相近。 等效判斷標準 關(guān)于等效檢驗 雙向單側(cè)t 檢驗及（1~2α）%置信區(qū)間法是目前生物等效檢驗的唯一標準。 SFDA規(guī)定：一般經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后的受試制劑的AUC0→t 在參比制劑的80％～125％范圍，受試制劑的Cmax 在參比制劑的70％～143％范圍，判斷兩藥生物等效。 如有必要時，應(yīng)對Tmax 經(jīng)非參數(shù)法檢驗，如無差異，可以認定受試制劑與參比制劑生物等效。 各國等效判斷標準比較 等效判斷標準 出現(xiàn)Tmax不等效，Cmax等效，AUC等效或 Cmax不等效，AUC等效時，怎么看？ 目前比較肯定AUC 對藥物吸收程度的衡量作用，而Cmax、Tmax 依賴取樣時間的安排，用它們衡量吸收速率有時是不夠準確的，不適合用于具有多峰現(xiàn)象的制劑及個體變異大的試驗。故在評價時，若出現(xiàn)某些不等效特殊情況，需具體問題加以具體分析。 BE研究的臨床試驗報告 生物等效性研究臨床報告內(nèi)容至少應(yīng)包括以下內(nèi)容 （1）實驗?zāi)康模?（2）生物樣本分析方法考察的數(shù)據(jù)，提供必要的圖譜； （3）實驗設(shè)計和操作方法，包括全部受試者的資料、樣本例 數(shù)、參比制劑、給藥劑量、服藥方法和采樣時間安排； （4）受試者各時間點的藥物濃度、藥代參數(shù)和藥時曲線； （5）采用的統(tǒng)計分析方法以及詳細統(tǒng)計過程和結(jié)果； （6）服藥后的臨床不良反應(yīng)觀察結(jié)果，受試者中途退出和脫落記錄及原因； （7）生物利用度或生物等效性結(jié)果分析以及討論； （8）參考文獻。 研究目的 在中國男性健康受試者中評價XXX制藥有限公司生產(chǎn)與YYY制藥有限公司生產(chǎn)A片劑的生物等效性。 試驗設(shè)計 本研究為開放、單劑量、雙周期隨機交叉設(shè)計； 計劃入組24例，均為男性； 受試者于試驗當(dāng)日清晨按試驗設(shè)計口服試驗制劑或參比制劑。于1周后交叉服用另一制劑。試驗結(jié)束后進行隨訪； 每周期分別于給藥前及給藥后第0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、16、24小時采集靜脈血測定血漿中A的濃度，計算藥代動力學(xué)參數(shù)，判定兩種制劑是否生物等效。 入選標準 年齡在18～40周歲之間健康男性， 且同一批入組受試者年齡相差不超過10歲； 體重指數(shù)(BMI)在19～24之間， 體重不應(yīng)低于50Kg； 自愿參加本試驗并簽署書面知情同意書。 排除標準 受試者在首次服用研究藥物前30天內(nèi)患有嚴重疾病（研究者認為沒有臨床顯著意義除外）；或有胃腸肝腎疾病患者；或有其他影響吸收、分布、代謝和排泄等因素者； 有藥物過敏史者； 受試者在篩選試驗前2年內(nèi)有藥物濫用史或酗酒史（定義飲用酒精的量：每日飲用酒精的量約為40g）； 飲用過量茶、咖啡和/或含有咖啡因的飲料者（＞8杯/天）； 乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)、丙型肝炎病毒抗體(Anti-HCV)、艾滋病病毒抗體(Anti-HIV)中有一項呈陽性者； 實驗室檢查異常且研究者認為有臨床意義的受試者； 收縮壓≤90mmHg的受試者；臥位5分鐘和站立后立即測定的血壓值：收縮壓之差＞20mmHg，舒張壓之差＞10 mmHg的受試者； 排除標準（續(xù)） 受試者在首次服用研究藥物前2周曾經(jīng)吸過煙或服用過含有煙堿的產(chǎn)品（包括但不限定是香煙、煙斗、雪茄煙、咀嚼用煙草、煙堿片、煙堿口香糖），或在首次服用研究藥物前1周內(nèi)曾經(jīng)飲酒者； 在過去4周內(nèi)采集全血≥200 ml或過去12周內(nèi)采集全血≥400 ml或過去2周內(nèi)采集成分血（采集血清成分或血小板成分）者； 3個月內(nèi)用過已知對臟器有損害的藥物者；或在給予試驗藥物前2周內(nèi)有用藥史者；或目前正在使用藥物者； 在試驗開始前2個月內(nèi)參加過其他試驗者； 不能和研究者很好溝通者（語言障礙、智力發(fā)育不良或腦功能受損者）； 在緊急情況下不能取得聯(lián)系者； 由研究者判斷為不適合參加本試驗的受試者。 用法用量 采用隨機的服藥順序，受試者在第一研究周期早晨空腹單次口服試驗制劑或參比制劑，在第二研究周期交叉服用參比制劑或試驗制劑，劑量均為5mg，兩次服藥間隔至少1周。 生物等效性評價指標 主要判定指標：Cmax 和 AUC0-24h； 參考指標：AUC0-∞ 和 Tmax 安全性評價指標 不良事件（癥狀）； 不良事件（檢查）； 生命體征（血壓、心率）； 嚴重不良事件。 評價方法 藥代動力學(xué)：使用WinNonLin Version 5.0程序的非房室模型法計算試驗制劑和參比制劑的藥代動力學(xué)參數(shù)Cmax，Tmax，AUC0-24h，AUC0-∞，t1/2 。 生物等效性分析：藥代動力學(xué)參數(shù)Cmax，AUC0-24h，AUC0-∞的生物等效性分析采用WinNonLin程序中的Bioequivalence Wizard模塊；Tmax采用SPSS軟件 Wilcoxon檢驗法進行分析。 安全性分析： 將試驗過程中觀察到的不良事件及實驗室檢查異常的研究前后的數(shù)據(jù)進行列表描述。對生命體征（血壓、心率）、實驗室檢查值進行描述性統(tǒng)計和列表分析，按給藥組檢查時期計算出平均值、標準差、最小值、最大值。 試驗結(jié)果 受試者人口學(xué)資料 主要藥代動力學(xué)參數(shù)方差分析 結(jié)論 XXX制藥有限公司生產(chǎn)與YYY制藥有限公司生產(chǎn)A片劑生物等效，兩制劑在健康中國男性受試者中均有較好的安全性。 Any Questions? 謝謝大家！oMy紅軟基地

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