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妊娠期血栓性疾病 簡(jiǎn)介 妊娠是一種生理過(guò)程，血液系統(tǒng)會(huì)發(fā)生一系列改 變。 凝血、纖溶兩大系統(tǒng)中某些成分出現(xiàn)一些異常變 化，其結(jié)果是妊娠期呈現(xiàn)“高凝狀態(tài)”。 這種狀態(tài)使得產(chǎn)后胎盤剝離面能迅速形成血栓， 從而起到止血的作用。 在某些病理情況下，將進(jìn)一步促進(jìn)和演化成妊娠 期某些出血—血栓性疾病。 簡(jiǎn)介 妊娠期及產(chǎn)褥期血栓性疾病是平時(shí) 的2～4 倍，產(chǎn)后特別是剖宮產(chǎn)后 發(fā)病率更高。 因此及時(shí)的診斷及治療很重要。 定義 血栓栓塞性疾病主要包括下肢深靜脈血栓形成（DVT) 和肺栓塞( PE) 。 DVT 是最常見的妊娠期血栓性疾病，急性期肺栓塞是近年來(lái)孕產(chǎn)婦死亡的主要病因。 妊娠期血栓栓塞性疾病的發(fā)生有一系列高危因素。 沒(méi)有妊娠合并癥的婦女發(fā)生血栓栓塞性疾病的高危因素詳見表 1 。 除了妊娠本身之外其他可以引起血栓栓塞的高危因素見表 2。 血栓形成 妊娠期的生理改變 妊娠期高凝狀態(tài) 妊娠期靜脈回流障礙 孕酮的作用 遺傳缺陷 其他高危因素 血栓形成 1856 年提出了著名的Virchow理論： 即靜脈壁損傷、靜脈血流異常和血液成 份的改變是血栓性疾病的病理生理基礎(chǔ)。 靜脈壁的損傷 當(dāng)某些疾病如高血壓或GDM時(shí)，會(huì)出現(xiàn)血管痙攣，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷；或者手術(shù)的損傷。 血流改變——血流淤滯與渦流 血液成份的改變： 除了凝血因子ⅩⅢ外，幾乎所有凝血因子成份均有不同程度的增加，其中因子Ⅶ、纖維蛋白原和因子Ⅷ增加更為明顯，因子Ⅶ水平超過(guò)正常參考值的10倍。 纖維蛋白原值在妊娠晚期達(dá)到4-8g/L， 因子Ⅷ水平為正常的100%-130%。 因子Ⅻ、Ⅹ、Ⅸ也有增加 妊娠期某些抗凝成分活性降低，纖溶性降低 妊娠生理改變 —妊娠期高凝狀態(tài) 妊娠期血液凝集因子增加，纖維溶解活性 降低，孕婦處于高凝狀態(tài)，易發(fā)生血栓形 成。 妊娠生理改變 —妊娠期靜脈回流障礙 由于增大的子宮壓迫髂靜脈及下腔靜脈，使靜脈 回流發(fā)生障礙，血流淤積，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞受損 ，導(dǎo)致血栓形成。 左下肢靜脈回流至下腔靜脈的途徑迂回而延長(zhǎng)，因 此，左下肢血栓形成較右側(cè)多見。 妊娠生理改變 —孕酮的作用 孕酮可使靜脈平滑肌松弛，血流緩慢，下 肢靜脈發(fā)生淤血，增加深靜脈血栓形成的 可能性。 遺傳缺陷 女性具有血栓性疾病的遺傳缺陷，更易發(fā)生高凝狀況，可反復(fù)發(fā)生靜脈血栓栓塞。這些缺陷包括抗凝血酶Ⅲ、C和S蛋白缺陷、前凝血酶基因變異、甲基化四氫葉酸還原酶變異等，狼瘡抗凝物或心磷脂抗體的存在都與C蛋白的激活下降有關(guān)。 血栓栓塞性疾病的個(gè)人史和家族史也可提示血栓癥的可能。 孕期經(jīng)常出現(xiàn)下肢浮腫和不適等癥狀，深靜脈血栓的癥狀和體征不特異。 孕期靜脈血栓多開始出現(xiàn)腓腸肌靜脈或髂靜脈、股靜脈，易發(fā)生在左下肢。 DVT的癥狀和體征決定于血管阻塞的程度、側(cè)支循環(huán)的建立情況及炎癥反應(yīng)的輕重。 妊娠期的下肢深靜脈血栓主要見于早產(chǎn)、習(xí)慣性流產(chǎn)長(zhǎng)期臥床保胎或長(zhǎng)期臥床治療孕吐等的患者。 雙下肢腫脹程度不一，患側(cè)明顯腫脹（兩側(cè)可相差≥2cm），伴有腓腸肌壓痛。 小腿和大腿的水腫合并重度的肢體疼痛和后背痛是髂靜脈血栓的表現(xiàn)； 若懷疑孕婦存在深靜脈血栓，推薦行加壓超聲檢查。 孕期懷疑深靜脈血栓時(shí)的診斷 研究報(bào)道，近40%有深靜脈血栓形成的無(wú)癥狀患者伴有肺栓塞。 血栓栓子亦可來(lái)自盆腔，見于剖宮產(chǎn)術(shù)后的患者，少數(shù)栓子來(lái)自于右心或其他部位。 小的栓子可無(wú)明顯癥狀，但在小栓子的基礎(chǔ)上可逐漸形成大栓子，出現(xiàn)漸進(jìn)性的呼吸困難; 中等大小的栓塞表現(xiàn)為胸部不適、氣短、胸痛、咳嗽、呼吸困難等，可伴有心律快、發(fā)紺、肺部啰音等; 持續(xù)氣短、或呼吸過(guò)快時(shí)應(yīng)該引起注意 大的動(dòng)脈栓塞 可出現(xiàn)突然的呼吸困難、煩躁不安、出冷汗、暈厥、休克或急性右心衰癥狀，甚至突然死亡。 肺栓塞的臨床癥狀和體征雖然容易診斷，但是妊娠期及產(chǎn)褥期如下肢浮腫，胸悶，呼吸困難等癥狀正常生理情況即可出現(xiàn)，故容易造成漏診誤診。 心電圖、動(dòng)脈血?dú)饪梢灾С址嗡ㄈ�的診斷。肺栓塞最具臨床意義的表現(xiàn)是低氧血癥。15%的肺栓塞患者PaO2可能正常。需注意孕晚期臥位PaO2可以比直立位低15mmHg。 放射性核素肺顯像或通氣/灌注掃描（V/Q顯像）是孕期肺栓塞的主要篩查和評(píng)估措施。 肺動(dòng)脈血管造影 為目前診斷PE最準(zhǔn)確、可靠的方法。造影顯示血管腔內(nèi)有充盈缺損或肺動(dòng)脈突然中斷，局限性肺葉、肺段血管紋理減少或呈剪枝征象有助于診斷。 產(chǎn)科相關(guān)的預(yù)防血栓形成治療 a） 既往有 VTE病史伴有已知的血栓形成傾向 、正在長(zhǎng)期進(jìn)行抗凝治療的婦女。 推薦在整個(gè)妊娠期及產(chǎn)后 6－12周都進(jìn)行 正規(guī)的抗凝治療，之后再重新開始既往采 取的抗凝治療。同時(shí)應(yīng)根據(jù)個(gè)體血栓形成 傾向的差異調(diào)整治療方案。 產(chǎn)科相關(guān)的預(yù)防血栓形成治療 b） 既往有 VTE病史的婦女。 這類婦女 VTE 的復(fù)發(fā)率高達(dá) 12％，但對(duì) 這類婦女是否應(yīng)常規(guī)進(jìn)行預(yù)防性血栓形成 的治療仍然存在爭(zhēng)議。 基于對(duì)非妊娠期婦女的相關(guān)研究結(jié)果，對(duì) 既往有 VTE病史的孕婦應(yīng)采取下述治療方 案，并且至少維持抗凝治療至產(chǎn)后 6周。 預(yù)防性治療方案： 普通肝素：5000u 皮下注射，每 12小時(shí)一次，維持整個(gè)妊娠期。 普通肝素：早孕期：5000u 皮下注射，每 12小時(shí)一次；中孕期：7500u 皮下注射，每12小時(shí)一次；晚孕期：10000u 皮下注射，每 12小時(shí)一次。 預(yù)防性治療方案： 低分子肝素（LMWH） 達(dá)肝素鈉（法安明）： 體重<50Kg：2500IU 皮下注射，qd ； 體重 50-70Kg：5000IU 皮下注射，qd ； 體重>71Kg：7500IU 皮下注射，qd。 依諾肝素：40mg 皮下注射，qd 。 有血栓形成傾向但未發(fā)生過(guò) VTE的婦女 目前對(duì)這類患者的處理方案有較大爭(zhēng)議，沒(méi)有充分的前瞻性研究顯示對(duì)這類患者采用預(yù)防血栓形成的治療有效。 由于不同個(gè)體其 VTE 的高危因素不同，治療處理也應(yīng)取決于血栓形成傾向的具體原因。 有血栓形成傾向但未發(fā)生過(guò) VTE的婦女 如果導(dǎo)致 VTE 的高危因素是存在于整個(gè)妊娠期的抗凝血酶缺陷癥，一旦確診妊娠即應(yīng)開始預(yù)防性抗凝治療并持續(xù)至產(chǎn)褥期。 有多種血栓形成傾向高危因素的婦女被認(rèn)為具有發(fā)生深靜脈血栓的較高風(fēng)險(xiǎn)，也應(yīng)采用上述治療方案。 有血栓形成傾向但未發(fā)生過(guò) VTE的婦女 此外，血漿蛋白C和 S缺乏所致的 VTEQ多發(fā)生于產(chǎn)褥期，故應(yīng)在分娩時(shí)或產(chǎn)后開始進(jìn)行抗凝治療并維持到產(chǎn)后 12周。 對(duì)于獲得性血栓形成傾向，如抗磷脂綜合征，目前推薦的預(yù)防性治療方案為低劑量阿司匹林聯(lián)合預(yù)防性肝素治療。 剖宮產(chǎn)術(shù)后產(chǎn)褥期血栓形成傾向 關(guān)于在剖宮產(chǎn)術(shù)后進(jìn)行預(yù)防性血栓形成治療降低 VTE 的發(fā)生，目前尚無(wú)前瞻性的研究證據(jù)。 預(yù)防性治療應(yīng)在有下列高危因素時(shí)考慮，如既往有 VTE、已知的血栓形成傾向、長(zhǎng)期臥床或肥胖患者。治療應(yīng)在剖宮產(chǎn)術(shù)中新生兒娩出后立即開始。 普通肝素：5000u 皮下注射，每 12小時(shí)一次，直至完全下床活動(dòng)。 低分子肝素：例如：依諾肝素 20mg 皮下注射，每日一次。 妊娠期 VTE的治療 初始治療： 在治療之前應(yīng)獲取基本的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括血小板計(jì)數(shù)、 APTT。 普通肝素：初次劑量為 5000iu，隨后維持每 24小時(shí) 30000iu。每劑使用后 6 小時(shí)復(fù)查 APTT。 維持 APTT在治療范圍（1.5-2.5倍于正常對(duì)照值） 每 24小時(shí)重復(fù)使用一次。 測(cè)定血漿肝素水平，維持血漿肝素水平在 0.2-0.42u/ml 或 APTT 在 60-85 秒。 妊娠期 VTE的治療 妊娠期 VTE的治療 長(zhǎng)期維持治療 1. 普通肝素 ：首劑使用 6 小時(shí)后調(diào)整劑量維持 APTT 在治療水平（1.5-2.5 倍于正常對(duì)照值或血漿肝素水平在 0.1-0.2iu）。 2. 低分子肝素 ：50-70Kg體重女性 達(dá)肝素鈉（Dalteparin）：200IU/Kg皮下注射，qd。 調(diào)整劑量維持抗 Xa因子活性水平在注射后 4小時(shí)達(dá)到 0.3-0.75。 妊娠期 VTE的治療 長(zhǎng)期維持治療 不需要進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)，在妊娠期，尤其是晚孕期，每日應(yīng)用 2次似乎效果更好。 整個(gè)妊娠期及產(chǎn)后 6－12周均應(yīng)維持治療，或是維持 3 個(gè)月的抗凝治療。 妊娠期 VTE的治療 產(chǎn)程中肝素的應(yīng)用 如果進(jìn)行預(yù)防性抗血栓形成治療，一旦有規(guī)律宮縮即應(yīng)停止使用肝素。如果選擇性剖宮產(chǎn)，最后一劑肝素應(yīng)在剖宮產(chǎn)術(shù)前 6-8小時(shí)之前使用。 妊娠期 VTE的治療 產(chǎn)程中肝素的應(yīng)用 關(guān)于 LMWH 在分娩前何時(shí)停用尚無(wú)定論，某些中心在孕 38周后即將 LMWH 的用量降至早孕期劑量水平。LMWH 的半衰期為 4 小時(shí)。如果使用 LMWH 進(jìn)行預(yù)防性治療，應(yīng)在誘導(dǎo)分娩前 24小時(shí)停用。 如果需要維持治療，應(yīng)根據(jù)各中心的具體方案在分娩前數(shù)周改為肝素皮下注射維持。 妊娠期 VTE的治療 產(chǎn)程中肝素的應(yīng)用 如果在整個(gè)產(chǎn)程中都需要維持肝素治療，應(yīng)采用靜脈輸入肝素且根據(jù)APTT值調(diào)整劑量，這類病人會(huì)陰側(cè)切后及陰道撕傷發(fā)生血腫的風(fēng)險(xiǎn)略有增高，但產(chǎn)后出血風(fēng)險(xiǎn)并未增加。這類病人禁用局部麻醉。 如果患者 APTT 明顯高于治療水平，應(yīng)給予魚精蛋白對(duì)抗肝素。1mg魚精蛋白可以中和100U肝素。但 15分鐘內(nèi)魚精蛋白靜脈用量不超過(guò) 50mg。 妊娠期 VTE的治療 產(chǎn)后處理 產(chǎn)后 4-12 小時(shí)都可以持續(xù)使用肝素。治療方案取決于患者的臨床表現(xiàn)、是否有高危因素存在以及分娩方式。 如果產(chǎn)后需要維持抗凝治療，可以在初始靜脈使用適量肝素后改口服華法令進(jìn)行維持，也可以持續(xù)皮下注射肝素。 妊娠期 VTE的治療 產(chǎn)后處理 產(chǎn)后采用肝素還是改為口服華法令維持，取決于患者的個(gè)體情況及醫(yī)生的傾向。兩種方案均不影響母乳喂養(yǎng)。 分娩后第一天即應(yīng)開始華法令治療，在第 1-2天用 7.5mg/日口服，維持國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）在 2-3倍的治療范圍。華法令口服治療應(yīng)和靜脈肝素治療重疊 4－5 天，直到 INR連續(xù) 2 日均大于 2，再停用靜脈肝素 哺乳期婦女應(yīng)用 LMWH 尚無(wú)大量報(bào)道。 妊娠期 VTE的治療 非用藥治療 加壓長(zhǎng)襪 通過(guò)抬高下肢并使用分級(jí)加壓彈力長(zhǎng)襪可以減輕腿部水腫。加壓長(zhǎng)襪可減少血栓形成后腿部綜合征的發(fā)生。但目前尚無(wú)妊娠期和產(chǎn)后使用加壓長(zhǎng)襪的對(duì)照研究。 避免久坐 目前尚無(wú)充分證據(jù)支持或者反對(duì)這一方法的應(yīng)用。 除以上兩種血栓性疾病外，妊娠期還與易栓狀態(tài)相關(guān)的疾病包括： 子癇前期、子癇、妊娠期糖尿病、胎兒生長(zhǎng)受限、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、下肢深靜脈血栓形成，肺栓塞，溶血性尿毒癥、HELLP綜合征、血小板減少性紫癜，抗磷脂抗體綜合征、妊娠期急性脂肪肝、SLE等。 電話：18561857002vok紅軟基地

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