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第十章 生物藥物分析 基本要求 事故案例 2008年5月22日至28日，有6名在南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院就醫(yī)的患者，使用江西某制藥公司生產(chǎn)的批號(hào)為20070514的靜脈注射用人免疫球蛋白（pH4）后死亡。 江西省食品藥品監(jiān)督管理局采取緊急措施，對(duì)相關(guān)藥品和資料進(jìn)行封存，并責(zé)成該企業(yè)迅速召回該批次產(chǎn)品。 抽取樣品送中國(guó)藥品生物制品檢定所檢驗(yàn)，對(duì)相關(guān)藥品和資料進(jìn)行封存。 一、概述 化學(xué)藥物 中 藥 生物藥物 1. 生物藥物的分類（Ⅰ） 生物藥物按來(lái)源和生產(chǎn)方法可分為： 生化藥物：從動(dòng)物、植物及微生物等生物體中分離提取的，以及用生物-化學(xué)合成、微生物合成或現(xiàn)代生物技術(shù)制得的生命基本物質(zhì)及其衍生物等一類藥物。 1. 生物藥物的分類（Ⅰ） 生物技術(shù)藥物：應(yīng)用基因工程、細(xì)胞工程、蛋白質(zhì)工程、發(fā)酵工程等現(xiàn)代生物技術(shù)獲得的藥物。 生物制品：用微生物、細(xì)胞及各種動(dòng)物和人源的組織和體液等生物材料為原料制備的藥物。 1. 生物藥物的分類（Ⅱ） 按化學(xué)本質(zhì)和化學(xué)特性可分為： 氨基酸及其衍生物類 蛋氨酸 谷氨酸 丙氨酸 多肽和蛋白質(zhì)類 催產(chǎn)素 血清白蛋白 胰島素 酶和輔酶類 胃蛋白酶 門(mén)冬酰胺酶 凝血酶 核酸及其降解物和衍生物類 5-氟尿嘧啶 6-硫代嘌呤 多糖類 肝素 人參多糖 透明質(zhì)酸鈉 脂類 卵磷脂 膽紅素 前列腺素系列（ PGE1、PGE2和PG12 ） 細(xì)胞生長(zhǎng)因子類 生長(zhǎng)素 白細(xì)胞介素 腫瘤壞死因子 生物制品類 疫苗 2. 生物藥物的特點(diǎn) ① 生物藥物的治療針對(duì)性強(qiáng)，藥理活性高。 細(xì)胞色素C用于治療組織缺氧所引起的一系列疾病。 注射用的純ATP可以直接供給機(jī)體能量。 ② 原料中的有效物質(zhì)含量低，穩(wěn)定性差 激素、酶在體內(nèi)含量極低，且容易失活。生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)低溫、無(wú)菌。 ③ 毒副作用小，營(yíng)養(yǎng)價(jià)值高。 蛋白質(zhì)、核酸、多糖類、脂類等藥物本身就直接取自體內(nèi)，營(yíng)養(yǎng)價(jià)值很高。 3. 生物藥物分析的特點(diǎn) ① 全過(guò)程的質(zhì)量控制 此類藥物對(duì)熱、酸、堿、重金屬以及pH較敏感，生物活性易發(fā)生變化，需對(duì)原材料、生產(chǎn)過(guò)程和最終產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量控制。 ② 相對(duì)分子質(zhì)量測(cè)定 除氨基酸、核苷酸、輔酶及甾體激素等屬化學(xué)結(jié)構(gòu)明確的小分子化合物外，大部分為大分子物質(zhì)，其分子量一般幾千至幾十萬(wàn)。對(duì)大分子的藥物而言，即使組分相同，往往由于分子量不同而產(chǎn)生不同的生理活性。 3. 生物藥物分析的特點(diǎn) ③ 生物活性檢查 多肽或蛋白質(zhì)類藥物在制備過(guò)程中容易失活。因此，需用生物檢定法證實(shí)藥物的生物活性。 ④ 安全性檢查 生物藥物多從生物材料中提取，有可能引入特殊雜質(zhì)、病菌和毒素等污染物，因此需進(jìn)行安全性檢查，如熱原和細(xì)菌內(nèi)素檢查、異常毒性試驗(yàn)、過(guò)敏性試驗(yàn)、無(wú)菌檢查等。 3. 生物藥物分析的特點(diǎn) ⑤ 含量（效價(jià)）測(cè)定 對(duì)酶類藥物需進(jìn)行效價(jià)測(cè)定或酶活力測(cè)定，以表明其活性成分含量的高低。 ⑥ 生化法確證結(jié)構(gòu) 在此類藥物中，由于有效結(jié)構(gòu)或分子量不確定，其結(jié)構(gòu)的確證很難沿用元素分析、IR、UV、NMR、MS等方法加以證實(shí)，往往還要用生化法如氨基酸序列、肽圖分析等法加以證實(shí)。 生化藥物質(zhì)量控制的項(xiàng)目： 來(lái)源與種類 純度 性狀 干燥失重或水分 鑒別 熾灼殘?jiān)? 氨基酸組分分析 生物活性 肽圖 熱源試驗(yàn) 糖含量 含量分析 二、生物藥物的質(zhì)量檢定(Ⅰ) 1. 鑒別試驗(yàn) 利用化學(xué)法、物理法及生物學(xué)方法來(lái)確證生化藥物的真?zhèn)巍Ｓ脴?biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌吩谕�一條件下進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)。 ① 理化鑒別 —化學(xué)鑒別法 呈色反應(yīng)、沉淀反應(yīng) —UV法 紫外特征吸收 —HPLC法 色譜圖的保留時(shí)間和肽圖譜 化學(xué)鑒別法 溶菌酶的鑒別采用呈色法，溶菌酶分子中的四個(gè)肽鍵上的氮原子能與銅離子絡(luò)合生成有顏色的配位化合物。肽鍵越多，顏色越深。 溶菌酶： — CONH — + Cu2+ →絡(luò)合顯色 胃蛋白酶是具有高效、專一催化活性的特殊蛋白質(zhì)，與酸、堿、重金屬或有機(jī)溶劑作用引起蛋白質(zhì)變性，生成沉淀。 光譜法——UV法和IR法 細(xì)胞色素C是以含鐵卟啉為輔基的結(jié)合蛋白，在磷酸鹽緩沖液（pH7.3）中，還原型在550、520、415nm處有最大吸收；氧化型在280、361、410與529nm處有最大吸收。 三磷酸鹽腺苷二鈉、門(mén)冬氨酸、色氨酸等氨基酸類藥物采用IR鑒別，將供試品的IR圖譜與對(duì)照品的IR圖譜進(jìn)行比對(duì)。 HPLC法 胰島素的鑒別 采用HPLC法，固定相為ODS，柱溫40℃，流動(dòng)相為0.1mol/L磷酸二氫鈉溶液（pH3.0）-乙腈（73:27），檢測(cè)波長(zhǎng)214nm。 重組人生長(zhǎng)激素 —供試品主峰的保留時(shí)間應(yīng)與相應(yīng)對(duì)照品的保留時(shí)間一致； —肽圖譜供試品與對(duì)照品一致。 1. 鑒別試驗(yàn)(Ⅱ) ② 生化鑒別 —酶法 利用酶對(duì)底物特異性的催化活力，作為酶類生物制品的鑒別。 尿激酶的鑒別: 1. 鑒別試驗(yàn)(Ⅱ) ② 生化鑒別 —電泳法 用于蛋白質(zhì)、核苷酸類生物制品的鑒別。肝素鑒別： —免疫法 1. 鑒別試驗(yàn)(Ⅲ) ③ 生物鑒別 利用生物體進(jìn)行試驗(yàn)來(lái)鑒別藥物，如采用小鼠血糖法鑒別胰島素。 胰島素的鑒別試驗(yàn)：取本品適量，用pH2.5~3.0的水配制成5U/ml的溶液，在20~30℃取體重為20~24g的小鼠5只，按0.25ml/20g體重的劑量皮下注射胰島素溶液，2h內(nèi)至少應(yīng)有4只小鼠發(fā)生驚厥。立即給驚厥的小鼠腹腔10%葡萄糖注射液1ml，應(yīng)能使驚厥停止。 2. 雜質(zhì)檢查 ①一般雜質(zhì)檢查 檢查項(xiàng)目包括氯化物、硫酸鹽、磷酸鹽、銨鹽、鐵鹽、重金屬、酸度、溶液的澄清度或溶液的顏色、水分及干燥失重、熾灼殘?jiān)�等�? 檢查的原理及方法與化學(xué)藥物雜質(zhì)檢查相同。 ② 特殊雜質(zhì)檢查（Ⅰ） 許多藥物是從生物組織中提取或用微生物發(fā)酵法制得，藥物中易殘存一些雜質(zhì)或其他成分。 如臟器生化藥物是從動(dòng)物的組織、腺體、分泌物等提取的藥物。 腦磷脂、腦活素來(lái)自于大腦 輔酶A來(lái)自于肝臟 胃蛋白酶來(lái)自于胃 硫酸軟骨素來(lái)自于骨 尿激酶來(lái)自于尿 組氨酸、賴氨酸來(lái)自于血 人工牛黃來(lái)自于膽汁 胰島素來(lái)自于胰腺等。 ② 特殊雜質(zhì)檢查（Ⅱ） 原料藥的純度分析 生產(chǎn)過(guò)程中雜質(zhì)檢查 貯存過(guò)程中雜質(zhì)檢查 胰島素是一種分子量較小的激素蛋白，必須從動(dòng)物的胰臟中提取，在胰島素的制備過(guò)程中引入的有關(guān)蛋白和大分子蛋白需加以控制，對(duì)于有關(guān)蛋白的檢查，ChP采用聚丙烯酰胺凝膠電泳法，BP采用HPLC法。大分子蛋白的檢查，ChP和BP均采用分子排阻色譜法。 3. 安全性檢查(Ⅰ) 熱原和細(xì)菌內(nèi)毒素檢查（家兔法、鱟試劑） 無(wú)菌檢查 用于要求無(wú)菌的生物制品及相關(guān)輔料 異常毒性試驗(yàn) 用一定劑量的藥物按指定的操作方法和給藥途徑給予規(guī)定體重的某種試驗(yàn)動(dòng)物，觀察其急性毒性反應(yīng)。反應(yīng)的判斷以試驗(yàn)動(dòng)物死亡與否為終點(diǎn)。 小鼠試驗(yàn) 豚鼠試驗(yàn) 3. 安全性檢查(Ⅱ) 過(guò)敏試驗(yàn)（檢查異性蛋白） 藥物中若夾雜有異性蛋白，在臨床使用時(shí)易引起病人多種過(guò)敏反應(yīng)，輕者皮膚出現(xiàn)紅斑或丘疹，嚴(yán)重者可出現(xiàn)窒息、血管神經(jīng)性水腫、血壓下降，甚至休克和死亡。 細(xì)胞色素C溶液的過(guò)敏試驗(yàn) 依藥典方法將一定量的供試品溶液注射給豚鼠，觀察期內(nèi)不得出現(xiàn)過(guò)敏性反應(yīng)。如有豎毛、呼吸困難、噴嚏、干嘔或咳嗽3聲等現(xiàn)象中的兩種或以上者，或有啰音、抽搐、虛脫或死亡等現(xiàn)象之一者，應(yīng)判為陽(yáng)性。 3. 安全性檢查(Ⅲ) 降壓物質(zhì)檢查法 包括組胺、類組胺在內(nèi)的能導(dǎo)致血壓降低的物質(zhì)。 來(lái)源：用動(dòng)物臟器或組織為原料制備生化藥物，正常組織內(nèi)存在的組胺及部分氨基酸脫羧形成的組胺、酪胺等膠類物質(zhì)。 方法：將組胺對(duì)照品稀釋液與供試品稀釋液靜脈注入麻醉貓（狗），比較兩者引起的血壓下降程度，以判定供試品中所含降壓物質(zhì)的限度是否符合規(guī)定。 3.含量（效價(jià)）測(cè)定 定量表征生物藥物的方法 —用百分含量表示，適用于結(jié)構(gòu)明確的小分子藥物或經(jīng)水解后變成小分子的藥物。 —用生物效價(jià)或酶活力單位表示，適用于酶類和蛋白質(zhì)類等藥物的測(cè)定。 常用的含量（效價(jià)）測(cè)定方法 理化分析法、生化測(cè)定法、生物檢定法 ①理化分析法 化學(xué)分析法 —重量法：根據(jù)樣品中分離出的單質(zhì)或化合物的重量測(cè)定所含成分的含量。 （1）提取法 （2）揮發(fā)法 （3）沉淀法 ①理化分析法 —滴定分析法：根據(jù)樣品中某些成分與標(biāo)準(zhǔn)溶液能定量地發(fā)生中和、氧化還原或絡(luò)合反應(yīng)等進(jìn)行測(cè)定。 利用氨基酸類藥物分子中氨基的堿性，可采用非水溶液滴定法測(cè)定含量，如色氨酸、蘇氨酸、組氨酸、L-門(mén)冬氨酸、L-丙氨酸等。 谷氨酸利用羧基的酸性采用中和滴定法測(cè)定。 甘露醇和山梨醇均采用碘量法測(cè)定含量。 ①理化分析法（Ⅱ） 電化學(xué)分析法 ①理化分析法（Ⅲ） 光譜分析法 —比色法：樣品與顯色劑可發(fā)生顏色反應(yīng)，依顏色反應(yīng)的強(qiáng)度測(cè)定含量。如蛋白質(zhì)的含量測(cè)定，可利用蛋白質(zhì)與雙縮脲試劑發(fā)生顏色反應(yīng)，而進(jìn)行定量測(cè)定。 —UV法：樣品或轉(zhuǎn)化后的產(chǎn)物在某一波長(zhǎng)處有最大吸收，在一定的濃度范圍內(nèi)，其濃度與吸收度成正比，則可進(jìn)行定量測(cè)定。如蛋白質(zhì)在280nm左右有最大吸收 。 —熒光分光光度法：根據(jù)物質(zhì)被UV光照射后產(chǎn)生的熒光強(qiáng)度進(jìn)行定量測(cè)定。 ①理化分析法（Ⅳ） 色譜分析法 —HPLC法 （1）RP-HPLC法：適用于肽類、氨基酸、蛋白質(zhì)和多糖的測(cè)定，如生白能的含量測(cè)定。 固定相：C8、C18烷基硅烷鍵合相 流動(dòng)相：甲醇-水、乙腈-水（甲醇）、乙腈-緩沖液 檢測(cè)器：紫外、熒光或電化學(xué)檢測(cè)器 （2）高效離子交換色譜法（HPGEC） （3）高效凝膠過(guò)濾色譜法（HPGFC） ①理化分析法 —高效毛細(xì)管電泳法（HPCE） HPCE是根據(jù)帶電組分在管中由于其所帶電荷和分子量的大小，即荷質(zhì)比不同產(chǎn)生不同的遷移速度而分離。 在生物藥物的分離分析中應(yīng)用廣泛。如氨基酸的分離、蛋白質(zhì)的分離及其分子量的測(cè)定、DNA合成中產(chǎn)物純度的測(cè)定等。 ②生化測(cè)定法 酶活力測(cè)定法：以酶為分析對(duì)象，測(cè)定樣品中某種酶的活力或活性，并用活性單位（IU）和比活性(1mg酶的活性單位)表示 。 酶分析法：以酶為分析工具或分析試劑，測(cè)定樣品中酶以外的其它物質(zhì)的含量。 一）酶活力測(cè)定法 定義： 酶活力是指酶催化一定化學(xué)反應(yīng)的能力。酶活力的測(cè)定實(shí)際上是測(cè)定一個(gè)被酶所催化的化學(xué)反應(yīng)的速度─可以用單位時(shí)間反應(yīng)底物的減少或產(chǎn)物的增加來(lái)表示。 酶活力測(cè)定的目的就是要通過(guò)酶反應(yīng)速率的測(cè)定，求得酶的濃度或含量。 一）酶活力測(cè)定法 測(cè)定方法 取樣測(cè)定法：將酶與底物混合反應(yīng)一定時(shí)間后，取出一定量反應(yīng)液停止反應(yīng)，定量測(cè)定底物減少或產(chǎn)物生成的量，求得單位時(shí)間內(nèi)酶促反應(yīng)的變化量。如藥典收載胃蛋白酶的效價(jià)測(cè)定 連續(xù)測(cè)定法：將酶和底物混合后隔一定時(shí)間，間斷地或連續(xù)地測(cè)定反應(yīng)的連續(xù)變化。藥典中胰蛋白酶的效價(jià)測(cè)定 二）酶分析法 總變量分析法（平衡法或終點(diǎn)法）： 根據(jù)被測(cè)物質(zhì)（底物）的性質(zhì)，選擇適宜的分析工具酶對(duì)該物質(zhì)進(jìn)行作用，在反應(yīng)完成后，借助理化方法測(cè)出其總變化量，并參考反應(yīng)的平衡點(diǎn)，計(jì)算出被測(cè)物的實(shí)際含量或濃度。 二）酶分析法 2. 動(dòng)力學(xué)分析法（反應(yīng)速率法）： 通過(guò)條件控制，分別使底物、輔酶活化劑或抑制劑的濃度在酶反應(yīng)中起決定反應(yīng)速度的主導(dǎo)作用。則酶的反應(yīng)速度和上述相應(yīng)因素的濃度間將具有確定的比例關(guān)系，通過(guò)測(cè)定酶反應(yīng)速度即可求出它們的濃度。 ③生物檢定法 生物檢定法是利用藥物對(duì)生物體（整體動(dòng)物、離體組織、微生物等）的作用以測(cè)定其效價(jià)或生物活性的一種方法。 應(yīng)用 1、藥物的效價(jià)：適用于測(cè)定一些采用理化方法不能測(cè)定含量或理化測(cè)定不能反映臨床生物活性的藥物。如洋地黃、胰島素、肝素及各種抗生素。 ③生物檢定法 2、微量生理活性物質(zhì)的測(cè)定：一些神經(jīng)介質(zhì)，激素等微量生理活性物質(zhì)，由于其很強(qiáng)的生理活性，在體內(nèi)濃度很低，加上體液中各種物質(zhì)的干擾，很難用理化方法測(cè)定。而不少活性物質(zhì)的生物測(cè)定法因靈敏度高、專一性強(qiáng)，對(duì)供試品稍作處理即可直接測(cè)定。 3、體內(nèi)微量生理活性物質(zhì)的測(cè)定 基因工程藥物質(zhì)量控制（略）Nkx紅軟基地

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