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第二章抗 腫 瘤 藥 Antineoplastic agents 本章學(xué)習(xí)重點(diǎn) 抗腫瘤藥物按照作用靶點(diǎn)和作用原理的分類； 烷化劑的分類，干擾DNA和核酸合成的藥物的分類，抗代謝藥物分類; 烷化劑中氮芥類的主要藥物的結(jié)構(gòu)、作用機(jī)理、理化性質(zhì)、相關(guān)的合成方法。 重點(diǎn)藥物氮甲、環(huán)磷酰胺、卡莫斯汀、順鉑、氟尿嘧啶、鹽酸阿糖胞苷、磺巰嘌呤鈉、甲氨喋呤 抗腫瘤藥物的分類 §1 直接作用于DNA的藥物 作用原理：主要通過(guò)直接和DNA相作用，從而影響或破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能、使DNA在細(xì)胞增殖過(guò)程中不能發(fā)揮作用。 分類：烷化劑類 金屬鉑絡(luò)合物 作用于DNA的天然物質(zhì) DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑等 一、烷化劑 作用原理：在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其它具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物，進(jìn)而與生物大分子中含有豐富電子的基團(tuán)發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂。 毒副作用：具有細(xì)胞毒作用，對(duì)其它增生較快的正常細(xì)胞也同樣產(chǎn)生抑制作用，因而會(huì)產(chǎn)生許多嚴(yán)重的副反應(yīng)。 化學(xué)結(jié)構(gòu)：分為氮芥類、氮丙啶類、甲磺酸酯類、亞硝基脲類、三氮烯咪唑類和肼類等。 （一）氮芥類 烷基化部分是抗腫瘤活性的功能基； 載體部分可以用以改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，提高選擇性和抗腫瘤活性，也會(huì)影響藥物的毒性。 氮芥類抗腫瘤藥物的起源 第一次世界大戰(zhàn)期間作為毒氣。 發(fā)現(xiàn)芥子氣對(duì)淋巴癌有治療作用。 由于對(duì)人的毒性太大，不可能作為藥用。 1．氮芥類藥物的作用機(jī)制 2．氮芥類藥物及其發(fā)展 3. 代表藥物 *氮甲（formylmerphalan） * 環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide） ④合成 ⑤ 臨床應(yīng)用：本品的抗瘤譜較廣，主要用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等。 （二）亞乙基亞胺類(氮丙啶類) 絲裂霉素 C（Mitomycin C） （三）甲磺酸酯類 （四）亞硝基脲類 §1 直接作用于DNA的藥物 作用原理：主要通過(guò)直接和DNA相作用，從而影響或破壞DNA的結(jié)合和功能、使DNA在細(xì)胞增殖過(guò)程中不能發(fā)揮作用。 分類：烷化劑類 金屬鉑絡(luò)合物 DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑等 二、金屬鉑配合物 三、作用于DNA的天然產(chǎn)物 四、作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶的藥物 （一）作用于TopoⅠ的抗腫瘤藥物 （二）作用于TopoⅡ的抗腫瘤藥物 1. 嵌入型抗腫瘤藥物 抗腫瘤藥物的分類 §2 抗代謝的抗腫瘤藥物 藥物作用機(jī)理：抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶和嘧啶核苷的生物合成途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。 作用特點(diǎn)：抗代謝藥物的抗瘤譜比較窄，臨床上多數(shù)用于治療白血病。由于抗代謝藥物的作用點(diǎn)各異，一般無(wú)交叉耐藥性。 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：與代謝物很相似，且大多數(shù)抗代謝物是將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得。 常用的抗代謝藥物有嘧啶拮抗物，嘌呤拮抗物、葉酸拮抗物等。 一、嘧啶拮抗物 （一）尿嘧啶衍生物 （二）胞嘧啶衍生物 三、葉酸拮抗物 葉酸（Folic Acid）是核酸生物合成的代謝物，葉酸缺乏時(shí)，白細(xì)胞減少，因此葉酸的拮抗劑可用于緩解急性白血病。 抗腫瘤藥物的分類 1、在微管蛋白上有一個(gè)結(jié)合位點(diǎn)的藥物 —作用在聚合狀態(tài)微管的藥物 紫杉烷類藥物 抗腫瘤藥物的分類 蛋白激酶抑制劑 蛋白酶體抑制劑cw3紅軟基地

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