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常用抗帕金森病藥物 曹 洋 帕金森病概況 帕金森病原名震顫麻痹，是一種中老年人常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病 1817年英國醫(yī)生 詹姆士-帕金森(James Parkinson)第一次描述了這種疾病，以后這種病就被正式命名為帕金森病(Parkinson’s disease) 60歲以上人群患病率為1000/10萬，并隨年齡增長而增高 病因及發(fā)病機制 帕金森�。≒D）以黑質紋狀體多巴胺（DA）能神經(jīng)元變性缺失而導致多巴胺能與膽堿能系統(tǒng)不平衡，和路易小體形成為特征 病因及發(fā)病機制 環(huán)境因素：長期接觸殺蟲劑、除草劑等工業(yè)化學品 遺傳因素：絕大多數(shù)為散發(fā)性，約10％的患者有家族史（尤其是<40歲發(fā)病的早發(fā)性PD) 年齡老化：30歲以后，黑質DA能神經(jīng)元、酪氨酸羥化酶（TH）和多巴脫羧酶（DDC）活力、紋狀體 DA遞質水平隨年齡增長而逐漸減少。生理性DA能神經(jīng)元退變不足以致病，年齡老化只是發(fā)病促發(fā)因素 病因及發(fā)病機制 臨床表現(xiàn) 起病隱襲，緩慢進展 癥狀常從一側上肢開始，呈“N”字形進展 臨床表現(xiàn) 靜止性震顫 常為首發(fā)癥狀 多由一側開始 呈”搓丸樣”， 頻率為4－6次/秒 靜止時出現(xiàn) 精神緊張時加重，隨意動作時減輕 睡眠時消失 肌強直 鉛管樣強直：關節(jié)被動運動時，增高的肌張力始終保持一致 齒輪樣強直：肌張力增高的同時合并由震顫 運動遲緩 表現(xiàn)為隨意運動減少、主動運動遲緩 運動起動及執(zhí)行困難 面部表情呆滯－“面具臉” 精細動作困難－“小寫征” 姿勢步態(tài)異常 姿勢平衡障礙 慌張步態(tài)等 其他癥狀 抑郁 認知功能障礙 癡呆 睡眠異常 疼痛 便秘 尿意遲緩 體位性低血壓 脂溢 多汗 瞼痙攣 視幻覺 治療原則 用藥原則 目標：有效改善癥狀，提高生活質量 堅持劑量滴定，最小劑量、最佳效果 個體化用藥：（考慮患者的年齡、就業(yè)情況、經(jīng)濟能力等） 盡量減少藥物的副作用和并發(fā)癥 撤藥原則：緩慢撤退，逐步減量至停藥（尤其是左旋多巴，快速撤藥會導致帕金森病撤藥惡性綜合癥） 主要治療藥物 抗膽堿能藥物 苯海索片 藥理作用：選擇性阻斷紋狀體的膽堿能神經(jīng)通路 用法：1-2mg，3次/天（1～2mg/日起始，每3～5日增加2mg ） 藥代動力學：1h起效，作用持續(xù)6～12小時，經(jīng)腎排泄，可由乳汁分泌 應用：對震顫有效，對運動遲緩和肌強直沒有明顯的療效，無震顫的患者一般不用 禁忌癥：老年患者慎用，狹角型青光眼及前列腺肥大患者禁用 不良反應：常見口干、視物模糊、便秘和排尿困難，長期應用可出現(xiàn)嗜睡、抑郁、記憶力下降、幻覺。 抗膽堿能藥物 金剛烷胺 藥理作用：促進紋狀體DA的合成和釋放，減少神經(jīng)細胞對DA的再攝取，并有抗乙酰膽堿作用。 用法：50-100mg，2-3次/天（末次應在下午4時前服用） 藥代動力學： 2~4h達峰濃度， t1/2為11~15h，2~3天達穩(wěn)態(tài)濃度，可通過胎盤屏障，經(jīng)腎排泄，少量由乳汁排泄 應用：少動、強直、震顫、伴異動癥患者，短效。 禁忌癥：腎功能不全、癲癇、嚴重胃潰瘍、孕婦慎用，哺乳期婦女禁用。 不良反應：眩暈、失眠和神經(jīng)質，惡心、嘔吐、厭食、口干、便秘。偶見抑郁、焦慮、幻覺、精神錯亂、共濟失調、頭痛。一般耐受性較好 金剛烷胺 復方左旋多巴（L-DA） 治療PD的 “金標準” 。 美多芭（芐絲肼左旋多巴 50/200）標準片 息寧（卡比多巴左旋多巴 50/200）控釋片 外周多巴脫羧酶抑制劑 復方左旋多巴（L-DA） 初始劑量：62.5--125mg，2-3次/天，根據(jù)病情漸增劑量至療效滿意和不出現(xiàn)副作用，餐前1小時或餐后1.5小時服藥。 禁忌癥：消化道潰瘍者慎用，狹角型青光眼、嚴重的內(nèi)分泌、腎臟、肝臟和心臟病患者，精神病患者禁用 不良反應：消化道反應、體位性低血壓、精神癥狀、癥狀波動和異動癥（運動障礙）-- 3-5年蜜月期后易出現(xiàn) 復方左旋多巴（L-DA） 復方左旋多巴（L-DA） 多巴胺（DA）受體激動劑 非麥角類DR激動劑為首選藥物，尤其用于年輕患者病程初期。 刺激多巴胺受體和大腦多巴胺能通路 從小劑量開始，漸增至療效滿意而不出現(xiàn)副作用 不良反應：與復方左旋多巴相似，不同之處是癥狀波動和異動癥發(fā)生率低，而體位性低血壓和精神癥狀發(fā)生率較高。 多巴胺（DA）受體激動劑 多巴胺（DA）受體激動劑 多巴胺（DA）受體激動劑 吡貝地爾緩釋片（泰舒達） 作用于D2 、D3 受體 早期單用，中晚期＋L- DA 單一用藥：150~250mg/日，分3到5次服用。 合用L- DA ： 50~150mg/日（每250mg L- DA大約需50mg吡貝地爾），劑量可三天增加一片。 多巴胺（DA）受體激動劑 藥代動力學：1h達峰濃度， t1/2為6.9h，主要經(jīng)腎排泄 禁忌癥：心血管性休克、心肌梗死急性期禁用，妊娠和哺乳期婦女 慎用 不良反應：胃腸道反應、昏睡、幻覺、體位性低血壓 藥物相互作用：與抗精神病藥物（不包括氯氮平）之間存在拮抗作用 ，可以導致或者加重精神紊亂 多巴胺（DA）受體激動劑 普拉克索片（森福羅） 可單獨使用或與L-DA聯(lián)用 作用于D2 、D3 受體 用法：初始劑量0.375mg/日，每5~7天逐步增加劑量至維持劑量：0.375-4.5mg/天 藥代動力學：1~3h達峰濃度， t1/2為8~12h，主要經(jīng)腎排泄 MAO及COMT抑制劑 腦內(nèi)DA降解需要兩種酶 單胺氧化酶(MAO) 兒茶酚-氧位-甲基轉移酶(COMT) L-DA 在外周主要通過兩條途徑代謝 多巴脫羧酶將L-DA 轉化為DA而失效  COMT 將L-DA轉化為3-氧甲基多巴 (3- OMD)而失效。 單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑 單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑 單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑 司來吉蘭 用法：2.5-5.0mg，每日2次，應早、中午服用（易失眠） 藥代動力學：0.5h達峰濃度， t1/2為1.6h，經(jīng)肝臟代謝 禁忌癥：胃及十二指腸潰瘍，不穩(wěn)定高血壓，心律失常，嚴重心絞痛或精神病患者慎用 不良反應：單用耐受性好，但可增加L-DA的副反應 藥物相互作用：禁與5-羥色胺再攝取抑制劑( SSRI)合用 兒茶酚-氧位-甲基轉移酶（COMT）抑制劑 兒茶酚-氧位-甲基轉移酶（COMT）抑制劑 恩他卡朋（珂丹） 藥理作用：可逆、特異性、主要作用于外周的COMT抑制劑 用法：每次100-200mg，與L-DA同服，也可少于L-DA的服用次數(shù)，單用無效 藥代動力學： 1h達峰濃度， t1/2為30min 不良反應：腹瀉、頭痛、多汗、口干、轉氨酶升高、腹痛、尿色變黃等 兒茶酚-氧位-甲基轉移酶（COMT）抑制劑 兒茶酚-氧位-甲基轉移酶（COMT）抑制劑 托卡朋（答是美） 每次100mg，3次/d，最大劑量600mg/d 每天第1次與復方L-dopa制劑同時服用，之后間隔6h服用 可單獨服用 可能導致肝功能損害，用藥前3月須嚴密監(jiān)測肝功能 帕金森病的分期 0期 ＝無癥狀 1期 ＝單側受累 1.5期＝單側＋軀干受累 2期 ＝雙側受累，無平衡障礙 2.5期＝輕微雙側受累，后拉試驗可恢復 3期 ＝輕～中度雙側受累，某種姿勢不穩(wěn)，獨立生活 4期 ＝嚴重殘疾，仍可獨自行走或站立 5期 ＝無幫助時只能坐輪椅或臥床 早期帕金森病治療 中期帕金森病治療 晚期帕金森病治療--運動并發(fā)癥 晚期帕金森病治療--異動癥 晚期帕金森病治療--異動癥 晚期帕金森病治療--異動癥 吸煙者PD發(fā)病率低 尼古丁是吡啶衍生物，可競爭性抑制MPTP吸收，香煙中的4-苯吡啶可保護動物免受MPTP損害 吸煙者血小板MAO-B活性較不吸煙者低25% 吸煙能誘導體內(nèi)某些解毒酶活性 謝 謝 ！AZC紅軟基地

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