這是藥物的溶解度ppt，包括了了解藥用溶劑的種類與性質，掌握藥物溶解度的概念、影響溶解度的，因素及增加溶解度的辦法，掌握藥物溶出速度的概念、影響溶出速，度的因素及增加溶出速度的辦法，掌握Noyes-Whitney方程，了解藥物溶液的性質及測定方法等內(nèi)容，歡迎點擊下載。

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第九章 藥物溶液的 形成理論張娜目的要求 1． 了解藥用溶劑的種類與性質。 2． 掌握藥物溶解度的概念、影響溶解度的 因素及增加溶解度的辦法。 3． 掌握藥物溶出速度的概念、影響溶出速 度的因素及增加溶出速度的辦法。 4． 掌握Noyes-Whitney方程。 5．了解藥物溶液的性質及測定方法。第一節(jié) 藥用溶劑的種類及性質 藥物溶液的形成是制備液體制劑的基礎 ， 以溶液狀態(tài)使用的制劑有注射劑；內(nèi)服的有合劑 、芳香水劑、糖漿劑、溶液劑和酊劑等； 外用的有洗劑、搽劑、灌腸劑、含漱劑、滴耳劑、 滴鼻劑等。另外還有高分子溶液 ， 如右旋糖酐注射劑等代用血漿制劑等。 一、藥用溶劑的種類 （一）水水是最常用的極性溶劑 ， 其理化性質穩(wěn)定 ， 有很好的生理相容性 ， 根據(jù)制劑的需要可制成注射用水、純化水與制藥用水來使用。（二）非水溶劑藥物在水中溶解度過小時可選用適當?shù)姆撬�溶劑或使用混合溶�?， 可以增大藥物的溶解度，以制成溶液。 1. 醇與多元醇類 乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇 200 、聚乙二醇 400 、聚乙二醇 600 、丁醇和苯甲醇等 ， 能與水混溶。 （二）非水溶劑 2. 醚類 四氫糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚等 ， 能與乙醇、丙二醇和甘油混溶。 3. 酰胺類 二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等 ， 能與水和乙醇混溶。 4. 酯類 三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸芐酯和肉豆寇酸異丙酯等。 5. 植物油類 花生油、玉米油、芝麻油、紅花油等。 6. 亞砜類 二甲基亞砜 ， 能與水和乙醇混溶。二、藥用溶劑的性質 溶劑的極性直接影響藥物的溶解度。溶劑的極性大小常以介電常數(shù)和溶解度參數(shù)的大小來衡量。 （一）介電常數(shù) 溶劑的介電常數(shù) (dielectric constant) 表示將相反電荷在溶液中分開的能力 ， 它反映溶劑分子的極性大小。介電常數(shù)大的溶劑的極性大 ， 介電常數(shù)小的極性小。 （二）溶解度參數(shù) 溶解度參數(shù) (solubility parameter) 是表示同種分子間的內(nèi)聚力 ， 也是表示分子極性大小的一種量度。溶解度參數(shù)越大 ， 極性越大。由于溶解度參數(shù)δ表示同種分子間的內(nèi)聚力 ， 所以兩種組分的δ 值越接近 ， 他們越能互溶。若兩組分不形成氫鍵 ， 也無其他復雜的相互作用 ， 兩組分的溶解度參數(shù)δ值相等 ， 則該溶液為理想溶液。生物膜脂層的溶解度參數(shù)δ的平均值為 17.80 士 2.11 與正己烷的δ 值 (14.93) 和十六烷的δ值 (16.36) 接近。整個膜的δ平均值為 21.07 ± 0.82， 很接近正辛醇的δ值(21.07) 。因此 ， 正辛醇是常作為模擬生物膜相求分配系數(shù)的一種溶劑。 第二節(jié) 藥物的溶解度與溶出速度 藥物的溶解度是制備藥物制劑時首先掌握的必要信息 ， 也直接影響藥物在體內(nèi)的吸收與藥物生物利用度。一、藥物溶解度的表示方法溶解度 (solubility) 系指在一定溫度 ( 氣體在一定壓力 ) 下 ， 在一定量溶劑中達飽和時溶解的最大藥量 ， 是反映藥物溶解性的重要指標。溶解度常用一定溫度下 100g 溶劑中 ( 或 100g 溶液或100ml 溶液 ) 溶解溶質的最大克數(shù)來表示。例如咖啡因在 20 ℃水溶液中溶解度為 1.46%， 即表示在 l00ml 水中溶解 1.46g 咖啡因時溶液達到飽和。 二 影響藥物溶解度的因素及 增加藥物溶解度的方法 1. 藥物溶解度與分子結構 藥物在溶劑中的溶解度是藥物分子與溶劑分子間相互作用的結果。 若藥物分子間的作用力大于藥物分子與溶劑分子間作用力則藥物溶解度�。� 反之 ， 則溶解度大 ， 即“相似相溶”。 氫鍵對藥物溶解度影響較大。 在極性溶劑中 ， 如果藥物分子與溶劑分子之間可以形成氫鍵 ， 則溶解度增大。 如果藥物分子形成分子內(nèi)氫鍵 ， 則在極性溶劑中的溶解度減小 ， 而在非極性溶劑中的溶解度增大。 有機弱酸弱堿藥物制成可溶性鹽可增加其溶解度。 將含堿性基團的藥物如生物堿 ， 加酸制成鹽類 ， 可增加在水中溶解度； 將酸性藥物加堿制成鹽增加水中溶解度 ， 如乙酰水楊酸制成鈣鹽在水中溶解度增大 ， 且比鈉鹽穩(wěn)定。 難溶性藥物分子中引入親水基團可增加在水中的溶解度。 維生素 K3 不溶于水 ， 分子中引人 -S03HNa 則成為維生素 K3 亞硫酸氫鈉 ， 可制成注射劑。 2. 溶劑化作用與水合作用 藥物離子的水合作用與離子性質有關 ， 陽離子和水之間作用力很強 ， 陽離子周圍保持有一層水。離子大小以及離子表面積是水分子極化的決定因素。離子的水合數(shù)目隨離子半徑增大而降低 ， 這是由于半徑增加 ， 離子場減弱 ， 水分子容易從中心離子脫離。一般單價陽離子結合 4 個水分子。藥物的溶劑化會影響藥物在溶劑中的溶解度。 3. 多晶型的影響 晶型不同 ， 導致晶格能不同 ， 藥物的熔點、溶解速度、溶解度等也不同。 例如維生素 B2 有三種晶型 ， 在水中溶解度分別為： I 型 ，60mg/L；Ⅱ 型 ， 80mg/L； Ⅲ型 ，120mg/L。 無定型 (amorphous forms) 為無結晶結構的藥物 ， 無晶格束縛 ， 自由能大 ， 所以溶解度和溶解速度較結晶型大。例如新生霉素在酸性水溶液中形成無定型 ， 其溶解度比結晶型大 10 倍 ， 溶出速度也快 ， 吸收也快。 多晶型藥物結晶過程中 ， 溶劑分子進入晶格使結晶型改變 ， 形成藥物的溶劑化物。如溶劑為水 ， 即為水合物。 在多數(shù)情況下 ， 溶解度和溶解速度按水合物 < 無水物 < 有機化物的順序排列。例如琥珀酸磺胺嘧啶水合物的溶解度為 10mg/100ml， 無水物溶解度為 39mg/l00ml， 戊醇溶劑化物溶解度為 80mg/l00ml 。 4. 粒子大小的影響 對于可溶性藥物 ， 粒子大小對溶解度影響不大 ， 而對于難溶性藥物 ， 粒子半徑大于 2000nm 時粒徑對溶解度無影響 ， 但粒子大小在 0.1～100nm 時溶解度隨粒徑減小而增加。 5. 溫度的影響 溫度對溶解度影響取決于溶解過程是吸熱 ΔHs > 0， 還是放熱 ΔHs < 0 。 當ΔHs > 0 時 ， 溶解度隨溫度升高而升高； 如果 ΔHs < 0 時 ， 溶解度隨溫度升高而降低。 6.pH 值與同離子效應 (1)pH 值的影響 : 多數(shù)藥物為有機弱酸、弱堿及其鹽類 ， 這些藥物在水中溶解度受 pH影響。 (2) 同離子效應 ： 一般向難溶性鹽類飽和溶液中 ， 加入含有相同離子化合物時 ， 其溶解度降低 ， 這是由于同離子效應的影響。如許多鹽酸鹽類藥物在 0.9% 氯化鈉溶液中的溶解度比在水中低。 吲哚美辛、氯丙嗪、土霉素在不同pH下的溶解度曲線 1. 吲哚美辛；2. 氯丙嗪；3. 土霉素 7. 混合溶劑的影響 混合溶劑是指能與水任意比例混合、與水分子能以成氫鍵結合、能增加難溶性藥物溶解度的那些溶劑。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可與水組成混合溶劑。在混合溶劑中各溶劑在某一比例時 ， 藥物的溶解度比在各單純?nèi)軇┲腥芙舛瘸霈F(xiàn)極大值 ， 這種現(xiàn)象稱為潛溶 (cosolvency)， 這種溶劑稱為潛溶劑(cosolvent)。 潛溶劑提高藥物溶解度的原因 ， 一般認為是兩種溶劑間發(fā)生氫鍵締合 ， 有利于藥物溶解， 另外 ， 潛溶劑改變了原來溶劑的介電常數(shù)。如乙醇和水或丙二醇和水組成的潛溶劑均降低了溶劑的介電常數(shù) ， 增加了對非解離藥物的溶解度。一個好的潛溶劑的介電常數(shù)一般是 25～80。 8. 添加物的影響 （1）加入助溶劑 助溶（hydrotropy）系指難溶性藥物與加入的第三種物質在溶劑中形成可溶性絡合物、復鹽或締合物等 ， 以增加藥物在溶劑 ( 主要是水 ) 中的溶解度 ， 這第三種物質稱為助溶劑。如碘在水中溶解度為 1：2950， 如加適量的碘化鉀 ， 可明顯增加碘在水中溶解度 ， 能配成含碘 5% 的水溶液。 碘化鉀為助溶劑 ， 增加碘溶解度的機理是 KI 與碘形成分子間的絡合物KI3。 常用的助溶劑可分為兩大類： 一類是某些有機酸及其鈉鹽 ， 如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對氨基苯甲酸鈉等 ； 另一類為酰胺類化合物 ， 如烏拉坦、尿素、煙酰胺、乙酰胺 助溶劑的助溶機理復雜 ， 有些至今尚不清楚。關于助溶劑的選擇尚無明確規(guī)律可循 ， 一般只能根據(jù)藥物性質 ， 選用與其能形成水溶性絡合物、復鹽或締合物的物質 。 (2) 加入增溶劑增溶 (solubilizaion) 是指某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下 ， 在溶劑中溶解度增大并形成澄清溶液的過程。 具有增溶能力的表面活性劑稱增溶劑 ， 被增溶的物質稱為增溶質。 對于以水為溶劑的藥物 ， 增溶劑的最適 HLB 值為 15～18 。 常用的增溶劑為聚山梨酯類和聚氧乙烯脂肪酸酯類等。 每 1g 增溶劑能增溶藥物的克數(shù)稱增溶量。許多藥物 ， 如揮發(fā)油、脂溶性維生素、甾體激素類、生物堿、抗生素類等均可用此法增溶。 表面活性劑之所以能增加難溶性藥物在水中的溶解度 ， 是表面活性劑在水中形成“ 膠束” 的結果。 增溶機理示意圖 - 增溶質；1，2，3. 離子型表面活性劑； 4. 含聚氧乙烯基的非離子表面活性劑膠團膠團與脂質體結構 脂質體與膠團區(qū)別影響增溶的因素 ①增溶劑的種類 : 分子量不同而影響增溶效果 ， 對于強極性或非極性藥物同系物的碳鏈愈長 ， 非離子型增溶劑的 HLB 值愈大 ， 其增溶效果也愈好 ， 但對于極性低的藥物 ， 結果恰好相反； ②藥物的性質 : 增溶劑的種類和濃度一定時 ， 同系物藥物的分子量愈大 ， 增溶量愈��； ③加入順序 : 將增溶劑先溶于水再加入藥物 ， 則藥物幾乎不溶； 先將藥物與增溶劑混合 ， 然后再加水稀釋則能很好溶解； ④增溶劑的用量 : 溫度一定時 ， 加入足夠量的增溶劑 ， 可得到澄清溶液 ， 稀釋后仍然保持澄清。若配比不當則得不到澄清溶液 ， 或在稀釋時變?yōu)榛鞚帷Ｔ鋈軇┑挠昧繎�通過實驗確定。二、藥物溶出速度 （一）藥物溶出速度的表示方法 藥物的溶出速度是指單位時間藥物溶解進入溶液主體的量。溶出過程包括兩個連續(xù)的階段 ， 首先是溶質分子從固體表面溶解 ， 形成飽和層 ， 然后在擴散作用下經(jīng)過擴散層 ， 再在對流作用下進入溶液主體內(nèi)。 固體藥物的溶出速度主要受擴散控制 ， 符合Noyes-Whintney方程： 影響溶出速度的因素可根據(jù) Noyes-Whitney 方程分析 1. 固體的表面積 同一重量的固體藥物 ， 其粒徑越小 ， 表面積越大 ； 對同樣大小的固體藥物 ， 孔隙率越高 ， 表面積越大 ； 對于顆粒狀或粉末狀的藥物 ， 如在溶出介質中結塊 ， 可加人 潤濕劑以改善固體粒子的分散度 ， 增加溶出界面 ， 這些都有利于提高溶出速度。影響溶出速度的因素可根據(jù) Noyes-Whitney 方程分析 2. 溫度 溫度升高 ， 藥物溶解度 Cs 增大、擴散增強、粘度降低 ， 溶出速度加快。 3. 溶出介質的體積 溶出介質的體積小 ， 溶液中藥物濃度高 ， 溶出速度慢；反之則溶出速度快。 4. 擴散系數(shù) 藥物在溶出介質中的擴散系數(shù)越大 ， 溶出速度越快。在溫度一定的條件下擴散系數(shù)大小受溶出介質的粘度和藥物分子大小的影響。 5. 擴散層的厚度 擴散層的厚度愈大 ， 溶出速度愈慢。擴散層的厚度與攪拌程度有關 ， 攪拌速度快 ， 擴散層薄 ， 溶出速度快。 第三節(jié) 藥物溶液的性質與測定方法 一、藥物溶液的滲透壓（一）滲透壓半透膜是藥物溶液中的溶劑分子可自由通過 ， 而藥物分子不能通過的膜。如果半透膜的一側為藥物溶液 ， 另一側為溶劑 ，兩側所產(chǎn)生壓力差即為溶液的滲透壓 (osmotic pressure)， 溶劑側的溶劑在滲透壓的作用下透過半透膜進入溶液側 ， 最后達到滲透平衡 ，此時兩側的濃度相等。滲透壓對注射液、滴眼液、輸液等劑型具有重要意義。滲透壓測定儀 A，B. 毛細管; C. 滲透池; D. 半透膜; E. 不銹鋼板; G. 參比毛細管; H. 玻璃缸; K. 活塞; L. 樣品入口 冰點下降法測滲透壓 a. 冷卻劑; b. 冷卻槽; c. 冷卻液; d. 測試液; e. 測試管; f. 熱敏電阻溫度計; g. 振動棒; h. 磁頭; i. 溫度控制顯示器二、藥物溶液的 pH與 pka 值測定 （一）藥物溶液的 pH值 在一般情況下 ， 注射液 pH 值應在 4～9 范圍內(nèi) ， 過酸或過堿在肌注時將引起疼痛和組織壞死； 滴眼液 pH 值應為 6～8， 偏小或偏大均對眼睛有剌激。 要考慮藥物溶液 pH 值對藥物穩(wěn)定性的影響 ， 應選擇藥物變化速度小的 pH 值 ， 有關藥物溶液 pH 值在藥典中有規(guī)定 ， 如葡萄糖注射液的 pH 值 3.2～5.5， 這就是考慮了藥物的穩(wěn)定性與藥物的溶解性。 （二）藥物的解離常數(shù) 弱電解質藥物 ( 弱酸、弱堿 ) 在藥物中占有較大比例 ， 具有一定的酸堿性。 藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和療效以及對皮膚、粘膜、肌肉的刺激性都與藥物的酸、堿性有關。 pka 值是表示藥物酸堿性的重要指標 ， 它實際上是指堿的共軛酸的 pka 值 ， 因為共軛酸的酸性弱 ， 其共軛堿的堿性強 ， 所以 pka 值越大 ， 堿性越強。藥物的酸堿強度按 pka 值可分為四級。 藥物的酸堿強度 三、藥物溶液的表面張力 藥物溶液的表面張力，直接影響藥物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此對于粘膜給藥的藥物溶液需要測定表面張力。 表面張力的測定方法很多 ， 有最大氣泡法、吊片法和滴重法等 滴重法的裝置 A. 玻璃夾層內(nèi)水；B. 滴體積管；C. 玻璃夾層管； D. 試液；E. 軟膠管；F. 注射器 四、藥物溶液的粘度 藥物溶液的粘度與注射液、滴眼液、高分子溶液等制劑的制備及臨床應用密切相關 ， 涉及藥物溶液的流動性以及在給藥部位的滯留時間；在乳劑、糊劑、混懸液、凝膠劑、軟膏劑等處方設計、質量評價與工藝過程中 ， 亦涉及藥物制劑的流動性與穩(wěn)定性。粘度有動力粘度、運動粘度和特性粘度等。粘度測定可使用粘度計 ， 《中國藥典》采用毛細管式和旋轉式粘度計。 毛細管粘度計 習題 1．藥物溶解度的概念、影響溶解度的因素及增加溶解度的辦法。 2．藥物溶出速度的概念、影響溶出速度的因素及增加溶出速度的辦法。 3．寫出Noyes-Whitney方程，根據(jù)此方程，影響藥物溶出的因素是什么。 謝 謝vdK紅軟基地

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