這是一個關(guān)于激素抵抗型哮喘介紹PPT，這個ppt包含了SR型哮喘，SR型哮喘的臨床定義，GC抗炎機理，SR型哮喘的發(fā)生機制，原發(fā)性激素抵抗，GC藥代動力學異常，脂皮質(zhì)素抗體等內(nèi)容，因認識到哮喘是一氣道慢性炎癥性疾病，糖皮質(zhì)激素（GC）被作為治療哮喘的第一線藥物而廣泛應用于臨床。具有對GC治療不敏感現(xiàn)象的哮喘稱為激素抵抗(Steroid-resistance，SR) 型哮喘。長期大劑量的GC治療常導致一系列嚴重付作用，是臨床上所面臨的一大難題。 SR型哮喘發(fā)病機制較復雜。對于繼發(fā)性SR型哮喘，應注重于消除誘因。為使SR型哮喘患者癥狀得以改善，近年來推薦用一些非類固醇類抗炎藥物如TAO、MTX、環(huán)孢霉素和金制劑等作替代性治療。無疑地，對SR型哮喘的深入研究將有助于對支氣管哮喘的正確防治，歡迎點擊下載激素抵抗型哮喘介紹PPT哦。

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激素抵抗型哮喘vac紅軟基地
前    言vac紅軟基地
因認識到哮喘是一氣道慢性炎癥性疾病，糖皮質(zhì)激素（GC）被作為治療哮喘的第一線藥物而廣泛應用于臨床。vac紅軟基地
具有對GC治療不敏感現(xiàn)象的哮喘稱為激素抵抗(Steroid-resistance，SR) 型哮喘。vac紅軟基地
長期大劑量的GC治療常導致一系列嚴重付作用，是臨床上所面臨的一大難題。vac紅軟基地
SR型哮喘vac紅軟基地
SR型哮喘的臨床定義vac紅軟基地
GC抗炎機制vac紅軟基地
SR型哮喘的發(fā)生機制vac紅軟基地
替代性治療vac紅軟基地
一、SR型哮喘的臨床定義vac紅軟基地
口服潑尼松龍（劑量≥20mg/d）治療1周后，F(xiàn)EV1改善不超過15%的哮喘稱為SR型哮喘。vac紅軟基地
FEV1改善超過30%的哮喘稱為激素敏感（steroid-sensitive，SS)型哮喘。vac紅軟基地
SR型哮喘的診斷須符合下列條件vac紅軟基地
哮喘診斷明確vac紅軟基地
激素用量保證vac紅軟基地
排除誘發(fā)因素的持續(xù)存在（變應原）vac紅軟基地
排除潛在的加重哮喘因素（GER，藥物）vac紅軟基地
停用β受體興奮劑vac紅軟基地
重度哮喘須嚴格治療至少6個月vac紅軟基地
與SS型哮喘相比SR型哮喘具有以下臨床特征vac紅軟基地
年齡大vac紅軟基地
病史長vac紅軟基地
氣道高反應性較嚴重vac紅軟基地
更易出現(xiàn)夜間喘息癥狀vac紅軟基地
應與GC依賴型哮喘相區(qū)別vac紅軟基地
二、GC抗炎機理vac紅軟基地
與GR結(jié)合后進入核內(nèi)與GRE結(jié)合vac紅軟基地
抑制炎癥細胞的激活和細胞因子的釋放vac紅軟基地
抑制炎癥細胞的聚集和血漿滲出vac紅軟基地
三、SR型哮喘的發(fā)生機制vac紅軟基地
原發(fā)性激素抵抗vac紅軟基地
GC藥代動力學異常vac紅軟基地
脂皮質(zhì)素抗體vac紅軟基地
細胞功能缺陷vac紅軟基地
繼發(fā)性SR型哮喘vac紅軟基地
（一）原發(fā)性激素抵抗vac紅軟基地
   少見，常有家族史。其下丘腦-垂體-腎上腺軸抵抗地塞米松的抑制，且抵抗程度與GR親和力缺陷有關(guān)。總的血漿皮質(zhì)醇濃度增高，但無似柯興綜合征跡象和癥狀。其機制可能是由于GR數(shù)量減少，與GC結(jié)合親和力下降或GR的DNA結(jié)合位點與細胞核內(nèi)的GRE不能很好地結(jié)合所致。vac紅軟基地
（二）GC藥代動力學異常vac紅軟基地
血漿清除率增加？抗驚厥藥和利福平。vac紅軟基地
藥物的生物利用度？肌注倍他米松與口服潑尼松龍相比，F(xiàn)EV1改善明顯。vac紅軟基地
通過破壞肝臟酶系統(tǒng)進而影響GC代謝過程：如11-甾酮類（如潑尼松）必須通過肝臟酶系統(tǒng)轉(zhuǎn)化為有生物學活性的11-羥基形式才能透過細胞膜發(fā)揮生物學效應 。                                    vac紅軟基地
（三）脂皮質(zhì)素抗體vac紅軟基地
     有人推測SR型哮喘也可能與哮喘患者體內(nèi)的脂皮質(zhì)素抗體有關(guān)。但研究未發(fā)現(xiàn)SS型與SR型哮喘其lgM或lgG抗脂皮質(zhì)素抗體有明顯異常。故抗脂皮質(zhì)素抗體的存在在SR型哮喘發(fā)生機理中所占地位有待進一步的研究。vac紅軟基地
（四）細胞功能缺陷vac紅軟基地
細胞受體功能vac紅軟基地
細胞增殖反應和細胞因子釋放vac紅軟基地
基因表達調(diào)節(jié)vac紅軟基地
1.細胞受體功能缺陷vac紅軟基地
    根據(jù)外周血單個核細胞（PBMC）GR數(shù)和親和力的差異將SR型哮喘分成Ⅰ、Ⅱ型SR哮喘兩種類型。vac紅軟基地
Ⅰ型、Ⅱ型SR哮喘的特征vac紅軟基地
Ⅰ型SR哮喘（15例）PBMC的GR與GC結(jié)合親和力下降，核中GR數(shù)量增加。vac紅軟基地
GR結(jié)合親和力明顯降低這一缺陷只存在于T淋巴細胞群，且單獨培養(yǎng)48小時后恢復正常。但若與IL-2和IL-4一起培養(yǎng)，這一缺陷持續(xù)存在。vac紅軟基地
Ⅰ型、Ⅱ型SR哮喘的特征vac紅軟基地
Ⅱ型SR哮喘（2例）GR與GC結(jié)合親和力正常，而每個細胞GR結(jié)合位點數(shù)明顯減少。vac紅軟基地
GR缺陷不只局限于T淋巴細胞群，在其他細胞中也存在，且不可逆，并與IL-2，IL-4混合培養(yǎng)無反應。vac紅軟基地
上述結(jié)果提示vac紅軟基地
占絕大多數(shù)的Ⅰ型SR型哮喘是獲得性的，受體缺陷僅見于T細胞。占少數(shù)的Ⅱ型SR哮喘則是一種原發(fā)的激素抵抗，受體缺陷存在于多種細胞。vac紅軟基地
SR型哮喘的受體缺陷可能是持續(xù)的免疫活化（細胞因子分泌）誘導激素受體親和力下降的結(jié)果。vac紅軟基地
單核細胞補體受體功能缺陷vac紅軟基地
       有研究表明：SS型哮喘病人口服強的松龍7天后，其單核細胞補體受體（MCR) 和補體受體增強作用(CRE)百分率較低，當停用強的松龍后恢復至治療前水平，而且接受強的松龍治療后其MCR和CRE明顯地低于接受強的松龍治療的SR型哮喘。vac紅軟基地
單核細胞補體受體功能缺陷vac紅軟基地
    SR型哮喘病人，無論給予激素治療與否，其MCR和CRE無明顯不同。推測SR型哮喘不能減少MCR和CRE的表達。這些結(jié)果表明SR型哮喘單核細胞膜上補體受體表達存在缺陷。vac紅軟基地
2.細胞異常vac紅軟基地
細胞增殖vac紅軟基地
細胞因子的產(chǎn)生和釋放vac紅軟基地
A.對細胞增殖的影響vac紅軟基地
    甲基潑尼松龍(MP)對SS型和SR型哮喘經(jīng)PHA刺激后PBMC增殖反應的影響不同。當無MP作用時兩型哮喘PBMC克隆生長數(shù)相同，但當MP濃度為10nmol/L時， SS型哮喘PBMC克隆生長受到明顯抑制，而這一濃度的MP不能抑制SR型哮喘PBMC的克隆生長，提示SR型哮喘其單核細胞對激素的反應存在缺陷。vac紅軟基地
B.對T淋巴細胞的影響vac紅軟基地
DXM在10mol/L時，明顯抑制SS型哮喘T淋巴細胞的增殖，但不能抑制SR型哮喘T淋巴細胞的增殖。故也說明了SR型哮喘部分是由于T淋巴細胞對GC不敏感所致。vac紅軟基地
SR型哮喘存在更多活化的T淋巴細胞。vac紅軟基地
C.對細胞因子的產(chǎn)生和釋放的影響vac紅軟基地
SR型哮喘淋巴細胞經(jīng)PHA刺激后合成IL-2比SS型哮喘多。當與2.8μmole/L高濃度的強的松龍培養(yǎng)時SR型哮喘的上清培養(yǎng)液中IL-2有著明顯活性，而SS型哮喘淋巴細胞IL-2的合成受到明顯抑制。vac紅軟基地
C.對細胞因子的產(chǎn)生和釋放的影響vac紅軟基地
DXM明顯抑制SS型哮喘增殖的T淋巴細胞產(chǎn)生IL-2和ｒ干擾素，而對SR型哮喘IL-2和ｒ干擾素的產(chǎn)生無抑制作用。vac紅軟基地
激素治療前，SS型和SR型哮喘PBMC自發(fā)或由脂多糖誘導下IL-1和TNF的產(chǎn)生相同。激素治療后，SS型哮喘PBMC產(chǎn)生TNF明顯減少，而在SR型哮喘基本無變化。IL-1的產(chǎn)生在兩型哮喘中均無變化。vac紅軟基地
上述研究結(jié)果表明vac紅軟基地
    GC不能抑制單核細胞和T淋巴細胞的增殖及細胞因子的產(chǎn)生和釋放是導致SR哮喘機制之一。vac紅軟基地
3.基因表達調(diào)節(jié)異常vac紅軟基地
SS型哮喘潑尼松40mg/d治療1周后，BALF中表達IL-4和IL-5mRNA的細胞數(shù)顯著減少。vac紅軟基地
表達IFN- rmRNA的細胞數(shù)增加。vac紅軟基地
3.基因表達調(diào)節(jié)異常vac紅軟基地
SR型哮喘潑尼松40mg/d治療1周后，BALF中表達IL-4和IL-5mRNA的細胞數(shù)無明顯改變。vac紅軟基地
表達IFN- rmRNA的細胞數(shù)明顯減少。vac紅軟基地
上述結(jié)果表明vac紅軟基地
    SR型哮喘存在IL-4、IL-5和IFN- r mRNA基因表達的調(diào)節(jié)異常vac紅軟基地
（五）繼發(fā)性SR型哮喘vac紅軟基地
GR下調(diào)vac紅軟基地
細胞因子效應vac紅軟基地
ß2受體激動劑作用vac紅軟基地
經(jīng)前期哮喘vac紅軟基地
病毒感染vac紅軟基地
1.GR下調(diào)vac紅軟基地
    對正常人的研究表明，口服潑尼松后PBMC的GR下調(diào)，但吸入GC是否減少氣道細胞的GR表達尚未定論。GR下調(diào)可能是其與某些轉(zhuǎn)錄因子相互作用的結(jié)果。vac紅軟基地
2.細胞因子效應vac紅軟基地
     經(jīng)致炎因子（IL-6、TNF-a）激活的轉(zhuǎn)錄因子與GR結(jié)合成復合物，導致GR有效數(shù)目減少，引起對GC的效應減弱。vac紅軟基地
3．ß2受體激動劑作用vac紅軟基地
    高濃度的ß2受體激動劑通過增加cAMP濃度，激活cAMP應答成份結(jié)合蛋白，與GR形成復合物，減少GR與GC結(jié)合，從而提出高濃度ß2受體激動劑可誘導SR型哮喘。vac紅軟基地
4.經(jīng)前期哮喘vac紅軟基地
    某些婦女經(jīng)前哮喘癥狀加重，PEF下降明顯，月經(jīng)來潮時恢復。提示有一種SR型哮喘是受內(nèi)源性女性激素水平調(diào)節(jié)的�？赡苌婕暗紾R結(jié)合位點的某種競爭，因為雌、孕激素受體與GR結(jié)構(gòu)很類似。vac紅軟基地
5.病毒感染vac紅軟基地
       許多病毒能激活轉(zhuǎn)錄因子，干擾GC效應。vac紅軟基地
四、替代治療vac紅軟基地
甲氨蝶呤vac紅軟基地
環(huán)孢素vac紅軟基地
三乙酰夾竹桃霉素vac紅軟基地
金制劑vac紅軟基地
免疫球蛋白vac紅軟基地
1.甲氨蝶呤vac紅軟基地
MTX為葉酸拮抗藥。對MTX在哮喘治療中作用機理的認識主要來源于其用于牛皮癬和風濕性關(guān)節(jié)炎治療的過程中，主要機理有免疫抑制和抗炎作用。vac紅軟基地
抗炎作用部分是由于抑制細胞增殖的結(jié)果，部分是由于抑制組胺等炎癥性介質(zhì)的反應。vac紅軟基地
甲氨蝶呤臨床應用研究vac紅軟基地
        Mullarkey在對25例依賴激素的哮喘患者進行的18個月低劑量MTX (15-50mg /周)治療觀察中，發(fā)現(xiàn)這組病人每天所需強的松劑量從平均26.9mg減到6.3 mg，其中1 5例可完全停服強的松。臨床癥狀均得到改善。vac紅軟基地
甲氨蝶呤臨床應用研究vac紅軟基地
        Sorkness等評估了25例依賴激素的哮喘給予MTX 10－15mg/周治療24個月的耐受性和療效。治療前平均每天激素需要量為20.7±8.6 mg，治療24個月后，減少為6.8±5.0mg。3例完全停用了激素。所有病人均能耐受此藥。vac紅軟基地
臨床應用研究結(jié)果表明vac紅軟基地
低劑量（15-50mg/周）MTX的治療，能明顯減少嚴重激素依賴性哮喘病人的激素用量。vac紅軟基地
MTX的主要副作用為消化系統(tǒng)反應，大劑量時有肝毒性。但低劑量用于哮喘治療，至今尚未有嚴重付作用的報道。vac紅軟基地
2.環(huán)孢素vac紅軟基地
強力地抑制T淋巴細胞增殖和淋巴因子的產(chǎn)生和釋放。vac紅軟基地
抑制肥大細胞和嗜堿細胞釋放組胺。vac紅軟基地
抑制嗜酸細胞增生。vac紅軟基地
抑制巨噬細胞因子的合成及抑制血小板激活因子而起抗炎作用。vac紅軟基地
環(huán)孢素臨床應用研究vac紅軟基地
  環(huán)孢霉素用于依賴激素哮喘的治療研究是由Szczeklik等首先開始進行的。他們對12例依賴激素的哮喘給予環(huán)孢霉素3mg/kg/天治療9個月，結(jié)果6例其平均每天所需強的松龍量由30mg減到11mg。vac紅軟基地
環(huán)孢素臨床應用研究vac紅軟基地
  Finnerty等對5例依賴激素的哮喘給予環(huán)孢霉素A 5mg/kg/天治療6周，結(jié)果3例能逐漸停用激素，2例減少激素用量至少50％，而肺功能和臨床癥狀不變。6周后由于停用環(huán)孢霉素A，4例哮喘癥狀加重而重新服用激素治療，1例在隨后3個月的隨訪中一直維持癥狀改善狀態(tài)。vac紅軟基地
臨床應用研究結(jié)果表明vac紅軟基地
短期低劑量環(huán)孢霉素治療可明顯降低哮喘的嚴重性。vac紅軟基地
環(huán)孢霉素由于其副作用，特別是對腎臟功能和血壓的影響，而限制了其廣泛用于SR型哮喘的治療。vac紅軟基地
三、三乙酰夾竹桃霉素vac紅軟基地
 三乙酰夾竹桃霉素(TAO)在1957年作為具有抗革蘭氏陽性菌特性的夾竹桃霉素乙�；�的衍生物而首次合成，它在哮喘治療中的作用機理未明，其抗炎作用與其抗菌特性和改變MP代謝的作用無關(guān)。vac紅軟基地
三乙酰夾竹桃霉素臨床應用研究vac紅軟基地
    Siracusa等對14例嚴重激素依賴哮喘進行甲基潑尼松龍（Mp）-TAO治療觀察研究。這些哮喘病人在TAO治療前口服激素至少6個月。給予Mp維持劑量6-16mg隔日一次，TAO 250mg隔日一次，平均治療13.0±2.9個月后，哮喘發(fā)作次數(shù)，激素用量和住院天數(shù)明顯減少，肺功能改善。研究結(jié)果證實了在嚴重依賴激素哮喘中Mp-TAO治療是有益的。vac紅軟基地
臨床應用研究結(jié)果表明vac紅軟基地
  TAO的主要付作用是肝臟損害，但250mg隔日一次的量用于哮喘治療未引起肝損害。其他副作用為骨無機物含量減少和血漿葡萄糖水平增高。vac紅軟基地
四、金制劑vac紅軟基地
  金制劑作為抗風濕治療藥物已臨床應用多年，但其確切機理仍未明了�？赡芘c其抑制由lgE介導的人類堿嗜細胞和肥大細胞釋放組胺與LT及降低氣道反應性有關(guān)。vac紅軟基地
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金制劑臨床應用研究vac紅軟基地
   Niero等對28例每天需口服強的松≥５mg或強的松2.5mg/天加吸入丙酸倍氯松800μg/天以上哮喘患者隨機分組，一組15例給予金鹽Auranofin 3mg，２/日治療，另一組13例予安慰劑。26周后，金鹽組激素所需量比安慰劑組明顯減少，且哮喘癥狀和FEV1明顯改善。用藥期間均未見明顯副作用，但可使全身濕疹加重。vac紅軟基地
五、靜脈內(nèi)免疫球蛋白vac紅軟基地
   靜脈內(nèi)免疫球蛋白（IVIG）主要用于免疫缺陷疾病的治療。vac紅軟基地
靜脈內(nèi)免疫球蛋白臨床應用研究vac紅軟基地
  Mazer等對8例嚴重依賴激素的哮喘兒童進行IVIG治療，每個病人IVIG 1ug/Kg/天，連續(xù)２天，每四周注射７次共治療６個月，觀察了９個月。哮喘患兒平均每天激素用量從治療前32.5mg減少到11.5mg。哮喘臨床癥狀和PEF均改善，對特異性抗原的皮膚反應也減弱。盡管本療法安全、有效，但費用昂貴是其缺點。vac紅軟基地
結(jié)束語vac紅軟基地
     SR型哮喘發(fā)病機制較復雜。對于繼發(fā)性SR型哮喘，應注重于消除誘因。為使SR型哮喘患者癥狀得以改善，近年來推薦用一些非類固醇類抗炎藥物如TAO、MTX、環(huán)孢霉素和金制劑等作替代性治療。無疑地，對SR型哮喘的深入研究將有助于對支氣管哮喘的正確防治。vac紅軟基地
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