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喹諾酮類抗菌藥物 目錄 起源及發(fā)展簡史 喹諾酮分類 各代喹諾酮類藥物的主要發(fā)展趨勢 作用機(jī)制 抑制細(xì)菌DNA回旋酶（gyrase)和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV，從而影響DNA的正常形態(tài)與功能，達(dá)到抗菌的目的。 作用機(jī)制 氟喹諾酮藥物構(gòu)效關(guān)系 氟喹諾酮各取代基與毒性的關(guān)系 主要喹諾酮結(jié)構(gòu)式 臨床適應(yīng)癥 目前臨床主要應(yīng)用抗菌活性強(qiáng)的第三、四代喹諾酮類藥物。 氟喹諾酮類藥物具有廣譜抗菌活性，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌均有抗菌活性，此外對肺炎支原體、肺炎衣原體、嗜肺軍團(tuán)菌、伯氏柯克斯體也敏感。革蘭陽性菌包括：金黃色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感菌)、肺炎球菌(包括青霉素和大環(huán)內(nèi)酯類耐藥菌株)、A組化膿鏈球菌。革蘭陰性菌包括：嗜血流感桿菌(包括產(chǎn)生和不產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的菌株)、嗜血副流感桿菌、肺炎克雷伯桿菌、卡他莫拉氏菌(包括產(chǎn)生和不產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的菌株)、大腸桿菌、陰溝桿菌、結(jié)核桿菌。 臨床適應(yīng)癥 主要用于泌尿生殖系感染，肺炎，腹腔感染，腸道感染， 皮膚軟組織，骨及關(guān)節(jié)感染等 腸道感染和傷寒 志賀菌引起的菌疾，鼠傷寒、豬霍亂腸炎沙門菌引起的胃腸炎 沙門菌引起的傷寒和副傷寒 臨床適應(yīng)癥 泌尿生殖系統(tǒng)感染 單純性淋病奈瑟菌性尿道炎或?qū)m頸炎 銅綠假單胞菌性尿道炎 前列腺炎 呼吸系統(tǒng)感染 青霉素耐藥的肺炎鏈球菌感染 支原體、衣原體肺炎，嗜肺軍團(tuán)菌 由于對結(jié)核桿菌有較好的抗菌活性，亦可用于耐鏈霉素、異煙肼的 結(jié)核桿菌， 用作第二線藥物治療結(jié)核病。 藥理學(xué)特點(diǎn) 革蘭氏陰性桿菌：流感嗜血桿菌，腸桿菌科細(xì)菌，銅綠假單胞菌 革蘭陽性球菌：在目前臨床常用的氟哇諾酮類藥物中，對肺炎鏈球菌的體外抗菌活性由強(qiáng)到弱依次為吉米沙星、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星。 厭氧菌：克林沙星和西他沙星的抗厭氧菌活性最強(qiáng)。但在氟喹諾酮類藥物中，只有曲伐沙星和莫西沙星(僅限于復(fù)雜腹腔感染)曾經(jīng)獲得過美國FDA的批準(zhǔn)可用于厭氧菌感染的治療。 非典型致病原：在早期上市的氟喹諾酮類藥物中，環(huán)丙沙星和氧氟沙星對非典型致病原也有較好的抗菌活性，但對肺炎支原體和衣原體屬的抗菌活性弱于加替沙星、莫西沙星和吉米沙星。 藥理學(xué)特點(diǎn) 環(huán)丙沙星：對除大腸埃希菌以外的腸桿菌科細(xì)菌，不動(dòng)桿菌屬，銅綠假單胞菌具有良好的抗菌作用，對葡萄球菌屬，鏈球菌屬亦具抗菌活性，首選用于炭疽的一線預(yù)防。 左氧氟沙星：對葡萄球菌和鏈球菌的抗菌活性通常是環(huán)丙沙星的2-4倍，對厭氧菌的抗菌活性為環(huán)丙沙星的4倍，對腸桿菌科細(xì)菌的抗菌活性與環(huán)丙沙星相當(dāng)。 莫西沙星：抗肺炎鏈球菌抗菌活性是環(huán)丙沙星的64倍，對其他G+菌的活性是環(huán)丙沙星的4--64倍，對厭氧菌活性明顯優(yōu)于環(huán)丙沙星，對肺炎衣原體的活性是環(huán)丙沙星的17--33倍.對結(jié)核分枝桿菌有較強(qiáng)活性，與利福平相當(dāng)或略強(qiáng)。 禁忌癥及慎用 對氟喹諾酮類藥物過敏者 孕婦及哺乳婦女 18歲以下患者 有癲癇史者 避免用于QT間期延長的病人、患有低鉀血癥病人及接受Ia類(如奎尼丁、普魯卡因胺)或Ⅲ類(如胺碘酮、索托洛爾)抗心律失常藥物治療的病人 患中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者(如腦動(dòng)脈硬化) 肝、腎功能不全，老齡患者 葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥患者 目錄 藥代動(dòng)力學(xué) 吸收：口服吸收良好，但可螯合多價(jià)陽離子如 Fe2+、Ca2+、Mg2+ 、Zn2+等，使F↓。 分布：血漿蛋白結(jié)合率低，穿透性好，分布廣泛：肺、腎、尿、膽汁（環(huán)丙沙星）、前列腺組織中濃度>血濃，腦脊液、骨組織、前列腺液中濃度<血濃，除莫西沙星（腦膜炎時(shí)：腦脊液/血藥濃度=750%，其余小于50%）。 代謝與排泄：培氟-主要肝代謝、膽汁排泄；氧氟-、左氧氟-、洛美- 70% 原形腎排；其他藥物肝腎清除均很重要。 喹諾酮類藥物抗菌作用的PK/PD特征 喹諾酮類藥物的殺菌作用呈濃度依賴性，并且具有明顯的抗生素后效應(yīng)，其體內(nèi)細(xì)菌清除率和臨床有效率與AUC[(血清藥物濃度-時(shí)間)曲線下面積]0-24h/MIC或者 Cmax(最大藥物濃度或藥物峰濃度)/MIC呈正相關(guān)。 考慮到由于藥物半衰期和毒性的限制，某些喹諾酮類藥物如環(huán)丙沙星不宜采用一日劑量單次給藥的方法來提高Cmax/MIC，因此，目前更傾向于采用AUC0-24h/MIC來評估和預(yù)測喹諾酮類藥物的細(xì)菌學(xué)療效和臨床療效。 喹諾酮類藥物抗菌作用的PK/PD特征 不良反應(yīng) 藥物不良反應(yīng)（ADR） 胃腸道反應(yīng) 肝毒性 中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 皮膚及光敏毒性 關(guān)節(jié)病變 肌腱炎 心血管毒性 致血糖改變 過敏反應(yīng) 血液系統(tǒng)毒性 腎毒性 其他 不良反應(yīng)—中樞神經(jīng)毒性 機(jī)制：氟喹諾酮藥物可抑制γ氨基丁酸GABA與受體結(jié)合，使神經(jīng)興奮閾值降低，產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮 表現(xiàn)：頭痛、失眠，重者精神異常、抽搐、驚厥等。 高危：老年人，同時(shí)使用非甾體類抗炎藥或茶堿的人群， 癲癇病史，腦外傷，低氧血癥患者。 光敏毒性 機(jī)制：FQNs進(jìn)入皮膚受紫外光照射，藥物吸收的光能激發(fā)活性氧產(chǎn)生，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)而損傷皮膚。 表現(xiàn)：光毒性反應(yīng)的表現(xiàn)：紅斑、水腫、色素沉著等，嚴(yán)重者出現(xiàn)大皰性皮炎。 相關(guān)性：與劑量密切相關(guān)。 光毒性還與8位母核上取代基團(tuán)、紫外光照射強(qiáng)度和時(shí)間，以及機(jī)體自身的敏感性有關(guān)。而與年齡無關(guān)。 光敏毒性 8位取代基的光毒性比較：F≥Cl>N>H>CF3>OCH3 代表藥物： F—司帕沙星、氟羅沙星、洛美沙星 Cl—克林沙星 OCH3—加替沙星、莫西沙星、吉米沙星 藥物的光毒性比較：洛美沙星，氟羅沙星>司帕沙星>依諾沙星>克林沙星>曲伐沙星>加替沙星>莫西沙星>氧氟沙星，環(huán)丙沙星，諾氟沙星 關(guān)節(jié)病變 軟骨毒性的機(jī)制：FQNs與鎂離子發(fā)生螯合反應(yīng)，造成局部鎂離子缺乏，進(jìn)而阻礙了鎂離子依賴的整合素與細(xì)胞基質(zhì)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致細(xì)胞基質(zhì)的退變，損傷了軟骨細(xì)胞，造成軟骨細(xì)胞壞死與硫酸軟骨素空泡。 表現(xiàn)：關(guān)節(jié)僵硬，頜關(guān)節(jié)痛。大多可逆。 相關(guān)性：年齡，劑量。 成人和兒童分別約為0.1%和2%-3%。 所有FQNs都可造成軟骨損傷。 代表藥物：培氟沙星 關(guān)節(jié)病變 兒童用藥的合理性 學(xué)者觀點(diǎn)：不宜用于18歲下骨髂生長發(fā)育尚未完全兒童患者，但在目前尚無其他有效安全治療藥物的感染患者，可充分權(quán)衡利弊后采用，如假單胞菌感染引起兒童肺囊性纖維化（目前氟喹諾酮在兒科領(lǐng)域應(yīng)用的有關(guān)資料主要是關(guān)于環(huán)丙沙星的），但尚需進(jìn)行嚴(yán)格對照試驗(yàn)，以確定其治療作用和遠(yuǎn)期安全性(骨、關(guān)節(jié))。 其他應(yīng)用：治療其他療法難以對付的重度感染，如傷寒發(fā)熱、志賀菌性痢疾和腸桿菌腦膜炎。 權(quán)威文獻(xiàn)：在小兒、18歲以下青少年、孕婦、哺乳期婦女中應(yīng)用的安全性和有效性尚未建立，該藥應(yīng)避免用于18歲以下的未成年人(《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》)。 18歲以下未成年患者避免使用本類藥物，妊娠期及哺乳期患者避免應(yīng)用本類藥物(《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》)。 藥品說明書：不宜使用，避免使用，禁用。 藥學(xué)建議 兒童應(yīng)避免常規(guī)使用，僅在其他藥物治療無效而危及生命時(shí)選用。 兒童劑量不應(yīng)超過每日10～15mg/kg體重，療程不超過7天(《實(shí)用兒科學(xué)》)。 肌腱炎 機(jī)制：引起肌腱的膠原組織缺乏和缺血性壞死 表現(xiàn)：肌痛，肌腱炎，腱斷裂 代表藥物：培氟沙星、氟羅沙星、左氧氟沙星 危險(xiǎn)人群：合并使用甾體激素，60歲以上老人，運(yùn)動(dòng)員 心血管毒性 機(jī)制：FQNs有直接改變心臟節(jié)律的潛力。藥物進(jìn)入心肌細(xì)胞后，阻滯K+ 通道，使復(fù)極減慢，QT間期延長，引發(fā)心律不齊。 表現(xiàn)：血壓升高或下降、心肌梗死、心動(dòng)過緩、心律不齊或尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速(TDP)。 相關(guān)性：劑量 心血管毒性(2) 代表藥物： 主要致QT間期延長：第4代FQNs。 司帕沙星>格帕沙星>莫西沙星>加替沙星>吉米沙星>左氧氟沙星>環(huán)丙沙星 司帕(9-28ms)>格帕(10ms)>莫西(6ms)>左氧(3ms)>加替(2.9ms) 主要致TDP：加替沙星(27/10 million)>左氧氟沙星(5.4/10 million)>環(huán)丙沙星(0.3/10 million) 格帕沙星因發(fā)生嚴(yán)重尖端扭轉(zhuǎn)型室速致死而被撤市。 危險(xiǎn)人群：合用可延長QT藥(三環(huán)類抗抑郁藥、胺碘酮、特非那定、紅霉素、西沙比利等)，或引起心動(dòng)過緩的藥物(如普萘洛爾)，或CYP450抑制劑；電解質(zhì)紊亂。 致血糖改變 機(jī)制：刺激胰島素釋放，影響葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制糖異生。 表現(xiàn)：糖尿病者高血糖或低血糖； 正常人發(fā)生高血糖。 一般發(fā)生在用藥3天之內(nèi)（4-10天）。 代表藥物：加替沙星、左氧氟沙星 危險(xiǎn)人群：合用口服降糖藥，老人，糖代謝紊亂者。尤其腎功不全的糖尿病患者。 不良反應(yīng) 過敏反應(yīng) 血管性水腫(包括咽、喉或臉部水腫)、氣道阻塞、呼吸困難、蕁麻疹、瘙癢等 FNQs在特殊人群的使用 孕婦、哺乳期婦女及兒童應(yīng)禁用或慎用 對兒童嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，劑量不應(yīng)超過10-15mg/kg，其療程不超過7d。 老年及肝腎功能嚴(yán)重減退的患者慎用 主要通過肝代謝的FQNs：司帕沙星、格帕沙星、曲伐沙星(已撤市)、莫西沙星 主要經(jīng)腎排泄的藥物：諾氟沙星，氧氟沙星，環(huán)丙沙星，左氧氟沙星，鹽酸加替沙星 癲癇病、精神病及腦動(dòng)脈硬化者應(yīng)慎用或不用 FNQs的臨床應(yīng)用—圍手術(shù)期預(yù)防感染 《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的通知》衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2008〕48號，2008年3月24日 除泌尿系統(tǒng)外，不得作為其他系統(tǒng)的外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥。 泌尿外科手術(shù)推薦預(yù)防藥物：第二代頭孢，環(huán)丙沙星。 《關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知》衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2009〕38號，2009年3月24日 嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥。 泌尿外科手術(shù)推薦預(yù)防藥物：第一、二代頭孢，環(huán)丙沙星。 美國感染病學(xué)會(huì)公布預(yù)防手術(shù)感染指南(2004） 氟喹諾酮類可適用的手術(shù)：經(jīng)腹或陰道子宮切除術(shù)，結(jié)腸手術(shù)。 不推薦：心胸和血管手術(shù)；髖或膝關(guān)節(jié)成形術(shù)。 氟喹諾酮類須在術(shù)前120分鐘內(nèi)開始滴注第一劑。 相互作用 相互作用 抗心律失常藥：可增加Q-T間期延長的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生致命性心律失常，應(yīng)盡量避免聯(lián)用。 西沙比利:喹諾酮類藥物與西沙比利聯(lián)用也可以導(dǎo)致Q-T間期延長，應(yīng)盡量避免聯(lián)用。 相互作用 含有金屬離子的口服藥:含有鎂、鋁、鐵、鈣、鋅等金屬離子的口服制劑均可導(dǎo)致口服喹諾酮類藥物的生物利用度和血藥濃度大幅度降低。有文獻(xiàn)報(bào)道，同時(shí)服用含金屬離子的藥物可使環(huán)丙沙星的吸收減少90%，在服用抗酸劑前2h或4h后服用上述藥物，則影響輕微。新的氟喹諾酮類藥物受影響的程度相對較小，一般認(rèn)為，鈣離子制劑對莫西沙星、加替沙星的吸收影響不明顯。 在服用抗酸劑前2h或4h后服用上述藥物，則影響輕微。 相互作用 相互作用 氨基糖甙類：這兩類藥物對革蘭陰性菌均有良好的抗菌活性，通過抑制DNA回旋酶并阻礙細(xì)胞蛋白質(zhì)合成的雙重作用方式以發(fā)揮其協(xié)同作用，尤其在用于大腸桿菌引起的感染時(shí)藥效增加，同時(shí)聯(lián)用還可防止未被殺死的假單胞菌重新生長。 β-內(nèi)酰胺類：β-內(nèi)酰胺類可阻礙細(xì)胞壁黏肽的合成，造成細(xì)胞壁缺損，從而使喹諾酮類易于發(fā)揮殺菌作用。 相互作用 其他抗菌藥類合用對療效的影響 ①與磺胺嘧啶合用，由于磺胺嘧啶能改善細(xì)胞膜的通透性，可明顯 增加環(huán)丙沙星抗綠膿桿菌和金葡菌的作用。 ②環(huán)丙沙星與抗結(jié)核藥物聯(lián)用對非典型的分支桿菌具協(xié)同作用，乙胺丁醇聯(lián)用，可使76%的分支桿菌分離株敏感， 28%有協(xié)同抑制作用 ③抗厭氧菌方面， 喹諾酮與甲硝唑、氯霉素、利福平、第三代頭孢菌素聯(lián)用呈無關(guān)作用。 相互作用 合用使毒副反應(yīng)增加的有: ①喹諾酮類藥物與萬古霉素二者合用可能導(dǎo)致毒性增加，出現(xiàn)腎小管上皮損害，蛋白尿等中毒癥狀; ②喹諾酮藥物與氯霉素、紅霉素同用可導(dǎo)致效用降低，同時(shí)，對肝、腎功能及神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)可能進(jìn)一步加重; ③環(huán)丙沙星與阿霉素、呋喃妥因合用，增加其毒性;并且對腎功能不全者損害更大。 ④與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素聯(lián)用時(shí)，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素單藥使用即可導(dǎo)致Q-T間期延長，與喹諾酮類藥物聯(lián)用可增加Q-T間期延長和發(fā)生致命性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，不推薦聯(lián)合使用。 注意事項(xiàng) 環(huán)丙沙星注射劑每200mg靜滴時(shí)間不得少于30分鐘，左氧氟沙星注射液每100ml滴注時(shí)間不得少于60分鐘，莫西沙星注射液每400mg滴注時(shí)間應(yīng)大于60分鐘。 大劑量應(yīng)用或尿pH>7時(shí)易發(fā)生結(jié)晶尿和腎毒性，故大劑量滴注時(shí)應(yīng)多飲水，避免形成結(jié)晶尿。 注意事項(xiàng) 重癥肌無力患者慎用 增加所有年齡段患者的肌腱炎和肌腱斷裂風(fēng)險(xiǎn) 由于對中樞神經(jīng)的影響，服藥期間避免駕駛 嚴(yán)格限制本類藥物作為外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥 FQNs注射劑的使用 不宜與堿性溶液配伍 氟喹諾酮類藥物常見的成鹽方式有鹽酸鹽、乳酸鹽和甲磺酸鹽，鹽酸鹽的水溶液近中性，而乳酸鹽和甲磺酸鹽的水溶液一般為酸性，pH值約為3.5-4.5。 pH值相差過大，發(fā)生藥物溶解度降低而出現(xiàn)沉淀現(xiàn)象。 乳酸鹽和甲磺酸鹽不能與堿性藥物或溶液配伍。 一般以5%GS、5%GNS或0.9%NS作為溶媒 依諾沙星、培氟沙星和氟羅沙星與含氯的溶液有配伍禁忌，只能使用葡萄糖注射液溶解稀釋 本類藥物應(yīng)單獨(dú)輸注，不要與其他藥物混合 與其他組輸液依次輸注時(shí)，本組藥物使用前后應(yīng)進(jìn)行沖管 本類藥物對血管有刺激性，高濃度或輸注速度過快可引起靜脈炎、局部疼痛等，故每次用量的稀釋溶媒不少于100ml，以250ml為宜(qd給藥)，輸注速度不宜過快，每100ml輸注時(shí)間不少于1小時(shí)。 依諾沙星注射液和培氟沙星注射液對光不穩(wěn)定，應(yīng)避光輸注 喹諾酮—耐藥 喹諾酮—耐藥機(jī)制 DNA基因突變（主要機(jī)制）:DNA螺旋酶或拓?fù)洚悩?gòu)酶活性位點(diǎn)的改變，降低了與氟喹諾酮類的親和力。 細(xì)胞膜通透性的改變:大腸桿菌具有微孔蛋白的缺失或突變引起對藥物的吸收減少或主動(dòng)排出增加的耐藥基因已被證實(shí)。金黃色葡萄球菌及革蘭氏陽性菌缺少細(xì)胞外膜，因而不存在細(xì)胞膜通透性下降的耐藥機(jī)制，但金黃色葡萄球菌耐喹諾酮類藥物與norA介導(dǎo)的膜蛋白泵出系統(tǒng)改變有關(guān)。 至今未見由于產(chǎn)酶降解或修飾喹諾酮類而造成細(xì)菌耐藥的報(bào)道。 喹諾酮—耐藥特點(diǎn) 高濃下，細(xì)菌DNA回旋酶染色體突變 低濃下，膜結(jié)構(gòu)改變，通透性降低 喹諾酮類藥物間有交叉耐藥， 與其他抗菌藥間無交叉耐藥性 左氧氟沙星（來立信） 0.3g 靜脈滴注，成人每日0.3g-0.6g，分1-2次靜滴，滴注時(shí)間大于60min 治療期間維持適量水化，防止高濃度結(jié)晶尿。 莫西沙星0.4g 僅用于治療或預(yù)防已被證明或強(qiáng)烈懷疑由敏感菌引起的感染 每24h一次，單獨(dú)輸注。 諾氟沙星膠囊 0.1g 用法：一次0.4g，一日2次 本品宜空腹服用，多飲水，避免暴露于陽光 FNQs的合理使用小結(jié) 嚴(yán)格掌握適應(yīng)證、禁忌證 掌握每一品種的特征 制定合理的用藥劑量及療程 考慮個(gè)體因素 避免不合理的聯(lián)合用藥 減少機(jī)體在陽光下暴曬時(shí)間 考慮特殊人群 防止耐藥性的發(fā)生17u紅軟基地

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