這是化學(xué)物質(zhì)致癌ppt，包括了多環(huán)芳烴類，芳香胺類化合物，N—亞硝基化合物，烷化劑，黃曲霉毒素，按其化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可以分為三類等內(nèi)容，歡迎點(diǎn)擊下載。

化學(xué)物質(zhì)致癌ppt是由紅軟PPT免費(fèi)下載網(wǎng)推薦的一款化學(xué)課件PPT類型的PowerPoint.

第十二章 化學(xué)致癌物毒理學(xué)0kh紅軟基地
§12.1多環(huán)芳烴類0kh紅軟基地
§12.2芳香胺類化合物0kh紅軟基地
§12.3 N—亞硝基化合物0kh紅軟基地
§12.4烷化劑 0kh紅軟基地
§12.5黃曲霉毒素0kh紅軟基地
§12.1 多環(huán)芳烴類0kh紅軟基地
多環(huán)芳烴類(polycyclic aromatic hydrocarbons，　PAH)是被認(rèn)識(shí)最早的一類化學(xué)致癌物。0kh紅軟基地
PAH是指二個(gè)以上的六碳苯環(huán)稠合在一起的一系列芳烴及氣衍生物。0kh紅軟基地
目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的致癌性多環(huán)芳烴及其致癌性衍生物的數(shù)目已超過400以上0kh紅軟基地
按其化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可以分為三類：0kh紅軟基地
(1)苯環(huán)類0kh紅軟基地
(2)芴、熒蒽及膽蒽類；0kh紅軟基地
(3)雜環(huán)類 0kh紅軟基地
其中，（1）、（2）類為苯環(huán)類多環(huán)芳烴0kh紅軟基地
(1)苯環(huán)類0kh紅軟基地
1）二環(huán)芳香烴不致癌0kh紅軟基地
2）三環(huán)以上的多環(huán)芳香烴有致癌性。三環(huán)芳烴的兩異構(gòu)體蒽和菲都無致癌性。但它們的某些甲基衍生物有致癌性。 0kh紅軟基地
3）四環(huán)芳香烴有六個(gè)異構(gòu)體，實(shí)驗(yàn)證明只有3，4-苯并菲有中等強(qiáng)度的致癌性，1，2-苯并蒽和屈有極弱的致癌性。它們的甲基衍生物中2-甲基-3，4-苯并菲是強(qiáng)致癌物。1，2-苯并蒽的許多甲基、烷基及多種其他取代基的衍生物都有一定的致癌性，如9，10-二甲基-1，2-苯并蒽是目前已知致癌性多環(huán)芳香烴中作用最快、活性最大的皮膚致癌物之一。0kh紅軟基地
4）五環(huán)芳香烴 0kh紅軟基地
         五環(huán)芳香烴有十五個(gè)異構(gòu)體，其中五個(gè)有致癌性。3，4-苯并芘為特強(qiáng)致癌物，1，2，5，6-二苯并蒽為強(qiáng)致癌物，1，2，3，4-二苯并菲為中強(qiáng)致癌物，1，2，7，8-二苯并蒽和1，2，5，6-二苯并菲為弱致癌物。0kh紅軟基地
5）六環(huán)芳香烴 0kh紅軟基地
    六環(huán)芳香烴的異構(gòu)體比五環(huán)芳香烴的更多，但進(jìn)行過致癌實(shí)驗(yàn)的僅十多種。其中3，4，8，9-二苯并芘是強(qiáng)致癌物，1，2，3，4-二苯并芘致癌性很強(qiáng)，3，4，9，10-二苯并芘及1，2，3，4-二苯并芘的7-甲基衍生物也有明顯致癌作用，其余六環(huán)芳香烴無致癌作用或僅有弱的致癌性。 0kh紅軟基地
6）七環(huán)以上的芳香烴研究得較少0kh紅軟基地
(2)芴、熒蒽及膽蒽類0kh紅軟基地
芴本身無致癌性，但其某些衍生物具有致癌性。 0kh紅軟基地
       例如，1，2，5，6-二苯并芴、1，2，7，8-二苯并芴和1，2，3，4-二苯并芴等已被證實(shí)具有一定的致癌性，如可使小鼠發(fā)生皮膚癌。2，3-苯并芴蒽和7，8-苯并芴蒽具有強(qiáng)致癌作用，對(duì)小鼠皮膚的致癌作用僅次于3，4-苯并芘。0kh紅軟基地
膽蒽類 0kh紅軟基地
        膽蒽具有較強(qiáng)的致癌性，它的許多甲基及其他烷基衍生物也具有較強(qiáng)的致癌性。例如3- 甲基膽蒽是極強(qiáng)的致癌物，可致小鼠皮膚、宮頸、肺癌等癌癥。在腸道，由細(xì)菌作用脫氧膽酸可轉(zhuǎn)化為甲基膽蒽這一化學(xué)致癌物可能對(duì)人體有致癌作用。0kh紅軟基地
（3）雜環(huán)類0kh紅軟基地
      多環(huán)芳烴的環(huán)中碳原子被氮、氧、硫等原子取代而成的化合物為雜環(huán)多環(huán)芳香烴。 0kh紅軟基地
      如苯并吖啶、二苯并吖啶 、咔唑0kh紅軟基地
一、多環(huán)芳烴的來源 0kh紅軟基地
自然源：生物合成，火山爆發(fā)等0kh紅軟基地
人為源：0kh紅軟基地
1.家庭及生活爐灶，工業(yè)鍋爐等產(chǎn)生煙灰，占51%。0kh紅軟基地
2.各種產(chǎn)生和使用焦油的工業(yè)過程，如煉焦、石油熱裂、煤焦油提煉、柏油鋪路等，占20％。0kh紅軟基地
3.各種人為原因的露天焚燒和失火、抽煙等，占27％。0kh紅軟基地
4.各種機(jī)車車輛及內(nèi)然機(jī)排出的廢氣，占0.9％。0kh紅軟基地
在日常生活中，多環(huán)芳烴進(jìn)人人體的最直接的途徑是香煙煙霧和食品的吸食。0kh紅軟基地
食品中多環(huán)芳烴的污染來源：0kh紅軟基地
①食品在用煤、炭和植物燃料烘烤或熏制時(shí)直接受到污染；0kh紅軟基地
②食品成分在高溫烹調(diào)加工時(shí)發(fā)生熱解或熱聚反應(yīng)所形成，這是食品中多環(huán)芳烴的主要來源；0kh紅軟基地
③植物性食品可吸收土壤、水和大氣中污染的多環(huán)芳烴；0kh紅軟基地
④食品加工中受機(jī)油和食品包裝材料等的污染，在柏油路上曬糧食使糧食受到污染；0kh紅軟基地
⑤污染的水可使水產(chǎn)品受到污染；0kh紅軟基地
⑥植物和微生物可合成微量多環(huán)芳烴。 0kh紅軟基地
某些食品中3，4-苯并芘含量（μg/kg）0kh紅軟基地
二、多環(huán)芳烴的致癌作用 0kh紅軟基地
1.結(jié)構(gòu)與致癌活性 0kh紅軟基地
（1）K區(qū)理論0kh紅軟基地
     由法國(guó)科學(xué)家A.Pullman和B.Pullman提出。 0kh紅軟基地
      研究了37個(gè)芳香烴致癌物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與致癌性的關(guān)系，于1955年報(bào)道了K區(qū)理論。 0kh紅軟基地
        Pullman等指出，多環(huán)芳香烴進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)情況與碳位域能（carben localizationenergy，CLE）、鍵位定域能（bond localizntion energy ，BLE）和對(duì)位定域能（para localization energy，PLE）有關(guān)。0kh紅軟基地
K區(qū)理論認(rèn)為：0kh紅軟基地
         一個(gè)區(qū)相當(dāng)于菲的9，10位碳原子上的雙鍵，稱為K區(qū)（亦稱中菲區(qū)）。“K”是癌的德文家“Krebs”的字頭。K區(qū)意為致癌區(qū)，可與細(xì)胞的敏感成分（蛋白質(zhì)、核酸等）結(jié)合，故其致癌性高。另一個(gè)區(qū)相當(dāng)于蒽的9，10位碳，稱為L(zhǎng) 區(qū)（亦稱中蒽區(qū)）。L區(qū)也可與細(xì)胞的敏感成分結(jié)合，但其可阻礙K區(qū)進(jìn)攻細(xì)胞的危險(xiǎn)部位而具去活作用。0kh紅軟基地
K區(qū)是發(fā)生致癌反應(yīng)的關(guān)鍵區(qū)域，而L區(qū)是對(duì)致癌反應(yīng)起拮抗作用的區(qū)域。0kh紅軟基地
        有致癌作用的多環(huán)芳烴化合物：必須有比較活潑的K區(qū)。L區(qū)，則可能，可能缺乏。  0kh紅軟基地
1）具有L區(qū)：L區(qū)必須不太活潑。這樣在接觸機(jī)體后，不活潑的L區(qū)對(duì)K區(qū)具有保護(hù)意義，使多環(huán)芳烴不致在尚未接觸靶組織之前其K區(qū)已經(jīng)發(fā)生反應(yīng)，或代謝失去活性，而有足夠的機(jī)會(huì)與靶組織或細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)，并有可能誘發(fā)腫瘤。如果L區(qū)過于活潑，則情況相反，在多環(huán)芳烴接觸靶組織之前已發(fā)生反應(yīng)，則不再具有致癌性。0kh紅軟基地
2）不具有L區(qū)：K區(qū)活潑程度不太高0kh紅軟基地
（2）灣區(qū)理論0kh紅軟基地
         灣區(qū)理論由Jerina等于七十年代提出。0kh紅軟基地
         多環(huán)芳香烴分子的末端環(huán)與分子的其他環(huán)形成的凹形結(jié)構(gòu)為分子的灣區(qū)。形成灣區(qū)的末端環(huán)為灣區(qū)的角環(huán)。0kh紅軟基地
灣區(qū)理論認(rèn)為灣區(qū)的角環(huán)在代謝活化過程中對(duì)致癌性能起關(guān)鍵作用。代謝活化過程中灣區(qū)的角環(huán)形成的環(huán)氧化物是多環(huán)芳香烴的最終致癌形式，由灣區(qū)的環(huán)氧化物進(jìn)一步形成灣區(qū)正碳離子。灣區(qū)正碳離子可與細(xì)胞內(nèi)大分子結(jié)合，使細(xì)胞癌變。0kh紅軟基地
灣區(qū)正碳離子穩(wěn)定性愈高，致癌性愈強(qiáng)。0kh紅軟基地
（3）雙區(qū)理論 0kh紅軟基地
        我國(guó)學(xué)者戴乾圓總結(jié)分析了致癌機(jī)理的“K區(qū)理論”和“灣區(qū)理論”后，用計(jì)算機(jī)證明多環(huán)芳烴分子顯示致癌活性的必要和充分條件是分子中存在兩個(gè)親電活性區(qū)域， 提出了“多環(huán)芳烴致癌性能的定量分子軌道模型----雙區(qū)理論”。0kh紅軟基地
雙區(qū)理論又稱雙官能親電理論。用于闡明或預(yù)言分子結(jié)構(gòu)與致癌活性之間關(guān)系的一種理論。 0kh紅軟基地
我國(guó)學(xué)者戴乾圜等人于1979年提出0kh紅軟基地
對(duì)已有致癌活性數(shù)據(jù)的全部多環(huán)芳烴母體，系統(tǒng)地進(jìn)行了微擾分子軌道(PMO)計(jì)算，包括灣區(qū)碳原子和K區(qū)碳原子的離域能，多環(huán)芳烴各個(gè)位置上的活性指數(shù)等，根據(jù)近代多環(huán)芳烴代謝研究資料，通過數(shù)據(jù)處理得出。0kh紅軟基地
雙區(qū)理論要點(diǎn)：0kh紅軟基地
（1）多環(huán)芳烴致癌作用的必要條件是其結(jié)構(gòu)中要有兩個(gè)，且只需兩個(gè)活性區(qū)域(即雙區(qū))，也即是致癌劑在代謝過程中產(chǎn)生的兩個(gè)親電活性中心。0kh紅軟基地
（2）有利于致癌潛力的兩個(gè)親電烷化中心的最優(yōu)距離為0.28一0.30nm，若兩個(gè)中心遠(yuǎn)遠(yuǎn)偏離這一距離，則該多環(huán)芳烴將喪失致癌活性。由于DIVA互補(bǔ)堿對(duì)間以氫鍵結(jié)合的成對(duì)負(fù)性原子間的距離，正好為0.28一0.30nm，因此，戴乾圓指出:DNA互補(bǔ)堿對(duì)間的共價(jià)交聯(lián)，是啟動(dòng)細(xì)胞癌變的關(guān)鍵步驟，并將此種認(rèn)識(shí)定名為雙區(qū)理論。0kh紅軟基地
（3）用多環(huán)芳烴分子中兩個(gè)活性區(qū)親電正碳原子的離域能作參數(shù)，提出了高精度的結(jié)構(gòu)致癌活性關(guān)系的定量公式：0kh紅軟基地
雙區(qū)理論認(rèn)為：多環(huán)芳烴在體內(nèi)致癌的關(guān)鍵步驟應(yīng)是DNA互補(bǔ)堿對(duì)間的橫向交聯(lián)。0kh紅軟基地
此理論現(xiàn)已推廣應(yīng)用于烷基多環(huán)芳烴、非交變烴、偶氮染料、芳香胺等有機(jī)化合物的致癌活性預(yù)測(cè)。0kh紅軟基地
2.多環(huán)芳烴類物質(zhì)的致癌機(jī)理0kh紅軟基地
(1)多環(huán)芳香烴的代謝活化 0kh紅軟基地
       英國(guó)Boyland從1930年起研究芳香烴代謝與致癌作用問題，他認(rèn)為芳香烴首先經(jīng)過環(huán)氧化過程才能有致癌能力。0kh紅軟基地
(2)多環(huán)芳香烴與DNA、RNA及蛋白質(zhì)的結(jié)合 0kh紅軟基地
        3，4-苯并芘，經(jīng)代謝活化后的終致癌物為7，8-二氫二醇-9，10-環(huán)氧苯并（a）芘，分子中的環(huán)氧環(huán)打開后，10位氧為親電子中心，可與DNA和RNA堿基的親核部位以共價(jià)鍵結(jié)合。根據(jù)研究得知3，4-苯并芘的代謝活化終致癌物主要是與鳥嘌呤的2-氨基結(jié)合。 0kh紅軟基地
§12.2芳香胺類化合物 0kh紅軟基地
芳香胺類化合物（aromatic amino compound）0kh紅軟基地
一、芳香胺類化合物的污染來源0kh紅軟基地
        芳香胺類化合物在工業(yè)上應(yīng)用廣泛，從事有關(guān)化學(xué)工業(yè)（如芳香胺燃料工業(yè)、橡膠工業(yè)、電纜電線制造業(yè)）的工人，實(shí)驗(yàn)室使用芳香胺的實(shí)驗(yàn)人員，使用“安妥”（1—萘基硫尿）的專業(yè)滅鼠人員等，如防護(hù)不當(dāng)，均有可能接觸芳香胺；此外，含有氨基酸的化學(xué)物質(zhì)在700℃以上溫度燃燒時(shí)，也有可能產(chǎn)生芳香胺，因此，在焦化、煤氣、瀝青等作業(yè)中均有接觸芳香胺的機(jī)會(huì)；許多實(shí)用色素、香精、糖精等都是以芳香胺為原料的產(chǎn)物，其致癌性也應(yīng)引起注意。0kh紅軟基地
二、芳香胺的致癌作用 0kh紅軟基地
1.芳香胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)與致癌活性 0kh紅軟基地
（1）氨基位于多環(huán)芳烴中相當(dāng)于萘的2位和聯(lián)苯的對(duì)位上的化合物，均有較強(qiáng)致癌性；0kh紅軟基地
（2）氨基位于萘的1位或聯(lián)苯的間位上的化合物，有弱活性；0kh紅軟基地
（3）芳香環(huán)上氨基的對(duì)位或鄰位上的氫被甲基、甲氧基、氟或氯取代的化合物，致癌性增強(qiáng)。0kh紅軟基地
2.芳香胺的致癌機(jī)理 0kh紅軟基地
      芳香胺是間接致癌物質(zhì)，先需經(jīng)過代謝活化，其活化過程如下：0kh紅軟基地
（1）氨基中的氮發(fā)生羥化，然后經(jīng)重排形成鄰位羥基化衍生物；0kh紅軟基地
（2）羥化后的活化產(chǎn)物發(fā)生酯化，主要是硫酯化。酯化后的產(chǎn)物是水溶性的，此時(shí)排到尿液中，潴存于膀胱內(nèi)，因而膀胱就成了靶器官；0kh紅軟基地
（3）酯化后的活化產(chǎn)物與核酸中的堿基作用，使細(xì)胞的DNA發(fā)生結(jié)構(gòu)與功能的改變。0kh紅軟基地
§12.3 N—亞硝基化合物0kh紅軟基地
N—亞硝基化合物（N—nitroso—compound）是一類很強(qiáng)的化學(xué)致癌物，其化學(xué)通式為：0kh紅軟基地
目前，已知的N—亞硝基化合物有300余種，其中經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明具有致癌作用的約占90%。0kh紅軟基地
N—亞硝基化合物是引起人類惡性腫瘤的一類重要的致癌物質(zhì)，他之所以比其他致癌物質(zhì)更引人注意，原因在于：0kh紅軟基地
（1）這類物質(zhì)在人類生活環(huán)境中的量雖不大，但卻廣泛存在；0kh紅軟基地
（2）易于在環(huán)境中形成，不僅可以在環(huán)境中外源性合成，還可以在生物體內(nèi)進(jìn)行內(nèi)源性合成；0kh紅軟基地
（3）對(duì)從水生動(dòng)物到人類的大多數(shù)動(dòng)物都有致癌性，亦具有明顯的致突變性和致畸性；0kh紅軟基地
（4）能誘發(fā)多種器官的腫瘤，有些N—亞硝基化合物能通過胎盤影響子代或二代發(fā)生腫瘤，并能產(chǎn)生遺傳致畸的作用。0kh紅軟基地
一、N—亞硝基化合物的來源 0kh紅軟基地
1.工業(yè)生產(chǎn)及應(yīng)用0kh紅軟基地
       現(xiàn)代工業(yè)上生產(chǎn)及應(yīng)用N—亞硝基化合物較少，主要用于染料、橡膠、皮革、制藥和電氣工業(yè)，有的用作實(shí)驗(yàn)試劑。N—二甲基亞硝胺還可用于合成火箭的動(dòng)力燃料。0kh紅軟基地
2.環(huán)境中及體內(nèi)合成 0kh紅軟基地
        N—亞硝基化合物由亞硝酸及胺或酰胺化合形成，化合作用可在環(huán)境及人體內(nèi)進(jìn)行。N—亞硝胺的化合反應(yīng)為：0kh紅軟基地
N—亞硝酰胺的合成反應(yīng)為：0kh紅軟基地
3.食品中的來源0kh紅軟基地
前體物：亞硝酸鹽、胺類，硝酸鹽可被硝基還原劑轉(zhuǎn)化為亞硝酸鹽，故也是前體物。0kh紅軟基地
（1）蔬菜中的硝酸鹽和亞硝酸鹽0kh紅軟基地
特點(diǎn)0kh紅軟基地
新鮮蔬菜中硝酸鹽含量與作物種類、栽培條件和光照等因素有關(guān)。0kh紅軟基地
蔬菜在儲(chǔ)藏或腌制過程中，亞硝酸鹽含量會(huì)增加（硝酸鹽在微生物的硝基還原酶作用下轉(zhuǎn)化為亞硝酸鹽）。0kh紅軟基地
（2）動(dòng)物性食品中的硝酸鹽和亞硝酸鹽0kh紅軟基地
古老方法：腌制魚、肉時(shí)添加硝酸鹽，細(xì)菌作用下轉(zhuǎn)化為亞硝酸鹽，達(dá)到防腐和著色（紅色）雙重目的。0kh紅軟基地
現(xiàn)代方法：直接使用亞硝酸鹽代替硝酸鹽作為肉制品加工的著色劑。0kh紅軟基地
（3）食品中的胺類0kh紅軟基地
食品腐敗變質(zhì)過程中蛋白質(zhì)的分解產(chǎn)物。0kh紅軟基地
醫(yī)藥、農(nóng)藥和化工生產(chǎn)大量使用胺類物質(zhì)，通過環(huán)境污染造成食品污染胺類。0kh紅軟基地
仲胺合成N－亞硝基化合物的能力最強(qiáng)。0kh紅軟基地
　　胺可以看作是氨（NH3）分子中的氫原子被烴基取代所生成的化合物。通式為RNH2，R2NH或R3N，其中R代表脂肪烴基或芳香烴基，它們分別屬于伯、仲和叔胺。0kh紅軟基地
乳制品中的N－亞硝基化合物0kh紅軟基地
干奶酪、奶粉等乳制品可含少量，0.5～5.0μg/kg。0kh紅軟基地
蔬菜水果中的N－亞硝基化合物0kh紅軟基地
長(zhǎng)期儲(chǔ)存和加工處理可形成少量，0.01～6.0μg/kg。0kh紅軟基地
啤酒中的N－亞硝基化合物0kh紅軟基地
大麥芽烘烤時(shí)產(chǎn)生的胺類物質(zhì)，與空氣中的氮氧化物發(fā)生反應(yīng)生成。0kh紅軟基地
二、N—亞硝基化合物的毒性0kh紅軟基地
1.急性毒性0kh紅軟基地
     　各種N－亞硝基化合物的急性毒性有很大的差異，多數(shù)為低毒或中等毒，少數(shù)為劇毒。0kh紅軟基地
     　對(duì)稱性烷基亞硝胺，其碳原子數(shù)目越多，毒性越小。0kh紅軟基地
2.致癌作用：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果0kh紅軟基地
能誘發(fā)各種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的腫瘤：大鼠、小鼠、地鼠、豚鼠、兔、豬、狗等。0kh紅軟基地
能誘發(fā)多種組織器官的腫瘤：致癌靶器官以肝、食管和胃為主，其它器官也可發(fā)生。0kh紅軟基地
多途徑致癌：呼吸道吸入，消化道攝入，皮下注射，皮膚接觸性等。0kh紅軟基地
通過胎盤屏障引起子代致癌。0kh紅軟基地
亞硝酰胺為直接致癌物。亞硝酰胺類化合物水解生成烷基偶氮羥基化物（R－N＝N－OH），對(duì)接觸部位直接致癌。0kh紅軟基地
亞硝胺為間接致癌物。亞硝胺需在體內(nèi)肝臟微粒體細(xì)胞色素P450代謝為烷基偶氮羥基化物，進(jìn)而致癌。0kh紅軟基地
3.致畸作用0kh紅軟基地
亞硝酰胺有一定的致畸作用，如甲基亞硝基脲可致胎鼠的腦、眼、肋骨和脊柱的畸形。0kh紅軟基地
亞硝胺的致畸作用較弱。0kh紅軟基地
3.致突變作用0kh紅軟基地
亞硝酰胺具有直接的致突變作用。0kh紅軟基地
亞硝胺需經(jīng)肝臟微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)代謝活化才有致突變作用。0kh紅軟基地
致癌作用和致突變性沒有相關(guān)性。0kh紅軟基地
致突變作用強(qiáng)弱與致癌作用強(qiáng)弱也沒有相關(guān)性。0kh紅軟基地
三、N—亞硝基化合物的致癌作用0kh紅軟基地
1.化學(xué)結(jié)構(gòu)與靶器官0kh紅軟基地
　　　N—亞硝基化合物可因化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同而有不同的靶器官， 而引起不同部位的腫瘤。N—亞硝基化合物的R1和R2對(duì)稱時(shí)，如二甲基或二乙基亞硝胺，在大鼠通常引起肝癌，二丁基亞硝酸胺引起膀胱癌，二戊基亞硝酸胺引起肺癌；R1和R2不對(duì)稱時(shí)，尤以其中一個(gè)為甲基者，如甲基戊基亞硝胺或甲基苯基亞硝胺，經(jīng)常引起食管癌；含有環(huán)仲胺基的亞硝胺，如亞硝基哌啶、二硝基哌嗉等 亦引起食管癌。0kh紅軟基地
原因：在各種不同的器官里，存在著具有某些特殊活性的酶，這些特殊的酶能夠催化具有特定結(jié)構(gòu)的N—亞硝基化合物的致癌活性。因此，這些N—亞硝基化合物對(duì)某些特定的器官具有親和性。0kh紅軟基地
2. N—亞硝基化合物的致癌特點(diǎn) 0kh紅軟基地
　　　亞硝胺僅在代謝活躍的組織有致癌作用，亞硝酰胺可任意分布在所有組織中，能在許多不同的器官引起腫瘤。N－亞硝基化合物的致癌活性強(qiáng)，致癌劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于芳香胺及偶氮染料。它能通過胎盤對(duì)子代動(dòng)物產(chǎn)生致癌作用，還可通過母動(dòng)物的乳汁傳遞給子代動(dòng)物。0kh紅軟基地
3.致癌機(jī)理 0kh紅軟基地
　　亞硝胺的化學(xué)性質(zhì)比較穩(wěn)定，對(duì)器官和組織的細(xì)胞并沒有直接的致突變作用。它一般要代謝轉(zhuǎn)化，通過微粒體羥化酶，NADPH和分子氧參與，使一側(cè)烷基的α—碳羥化，生成甲醛和甲基亞硝胺，后者再轉(zhuǎn)化為重氮羥化物，最后分解成烷基正離子，使核酸烷基化，此作用多數(shù)發(fā)生在鳥嘌呤的7位氮上，生成7—烷基鳥嘌呤。核酸的烷基化改變了細(xì)胞的遺傳性，使體內(nèi)蛋白質(zhì)合成受到干擾，這是組織破壞和致癌作用的前奏。0kh紅軟基地
        亞硝酰胺不需活化而直接致癌，這是因?yàn)樗�在生理pH條件下性質(zhì)不穩(wěn)定，分解后產(chǎn)生與亞硝胺經(jīng)活化產(chǎn)生的相同中間體而具致癌作用。0kh紅軟基地
§12.4烷化劑 0kh紅軟基地
一、概述0kh紅軟基地
烷化劑（alkylating agents）是能將小的烴基轉(zhuǎn)移到其它分子上的化學(xué)物質(zhì)。烷化劑常具突變?cè)葱裕╩utagenic），因?yàn)樗�能改變脫氧核糖核�?DNA)中的核苷酸（nucleotides）。是一類化學(xué)性質(zhì)活潑、能提供烷基使蛋白質(zhì)和核酸等細(xì)胞大分子化合物烷基化的化學(xué)物質(zhì)。0kh紅軟基地
烷化劑在體內(nèi)不需代謝活化即可呈現(xiàn)致癌作用，故屬于直接致癌物 。0kh紅軟基地
較為重要的烷化劑有氮芥、硫芥、雙氯甲基（或乙基）醚、乙撐亞胺等0kh紅軟基地
烷化劑有抗癌作用�？芍苯幼饔糜贒NA上，防止癌細(xì)胞的再生。0kh紅軟基地
抗腫瘤的藥物0kh紅軟基地
氮芥Chlormethine  （Nitrogen Mustard，HN2） 0kh紅軟基地
【藥理及應(yīng)用】 氮芥與鳥嘌呤第7位氮共價(jià)結(jié)合，產(chǎn)生DNA的雙鏈內(nèi)的交叉聯(lián)結(jié)或DNA的同鏈內(nèi)不同堿基的交叉聯(lián)結(jié)。G1期及M期細(xì)胞對(duì)氮芥的細(xì)胞毒作用最為敏感，由G1期進(jìn)入S期延遲。大劑量時(shí)對(duì)各周期的細(xì)胞和非增殖細(xì)胞均有殺傷作用。氮芥進(jìn)入血中后迅速水解或與細(xì)胞的某些成分結(jié)合，90％在1分鐘內(nèi)由血中消失。24小時(shí)內(nèi)50％以代謝物形式排出。臨床適應(yīng)證：氮芥主要用于惡性淋巴瘤及癌性胸膜、由近針端輸液皮管中沖入。體腔內(nèi)注射時(shí)用生理鹽水20~40ml稀釋，在抽液后即時(shí)注入。 0kh紅軟基地
【注意】  消化道反應(yīng)、骨髓抑制（9~14日最低，16~20日恢復(fù)）、脫發(fā)、注射于血管外時(shí)可引起潰瘍。0kh紅軟基地
環(huán)磷酰胺0kh紅軟基地
[藥理與應(yīng)用]本品為潛化型氮芥類抗腫瘤藥，在體外無抗腫瘤活性，體內(nèi)被肝臟微粒體氧化酶轉(zhuǎn)化成醛磷酰胺，醛磷酸胺在癌組織中分解產(chǎn)生磷酰胺氮芥，然后與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA合成，也可干擾RNA合成。屬細(xì)胞周期非特異性藥物，對(duì)S期作用最明顯，抗瘤譜較氮芥廣，毒件低干氮芥。0kh紅軟基地
用于急性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、惡性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、頭頸部腫瘤、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、橫紋肌肉瘤、睪丸精原細(xì)胞瘤等。0kh紅軟基地
二、致癌機(jī)理0kh紅軟基地
§12.5黃曲霉毒素0kh紅軟基地
一、概述0kh紅軟基地
1993年黃曲霉毒素被世界衛(wèi)生組織(WHO)的癌癥研究機(jī)構(gòu)劃定為1類致癌物，是一種毒性極強(qiáng)的劇毒物質(zhì)，黃曲霉毒素的危害性在于對(duì)人及動(dòng)物肝臟組織有破壞作用，嚴(yán)重時(shí)，可導(dǎo)致肝癌甚至死亡。在天然污染的食品中以黃曲霉毒素B1最為多見，其毒性和致癌性也最強(qiáng).0kh紅軟基地
黃曲霉毒素（aflatoxin）是黃曲霉和寄生曲霉的代謝產(chǎn)物。溫特曲酶也能產(chǎn)生黃曲霉毒素，但產(chǎn)量較少。 0kh紅軟基地
結(jié)構(gòu)類似的一組化合物，均為二呋喃香豆素（difuranocoumarin）的衍生物。在紫外線下，都發(fā)生熒光，根據(jù)熒光顏色Rf值及結(jié)構(gòu)等分別命名。0kh紅軟基地
雖然AF的衍生物有20多種，目前已分離鑒定出的AF包括AFB1、AFB2、AFG1、AFG2、AFM1、AFM2、AFP1、AFQ、AFH1、AFGM、AFB2a和毒醇等12種，但天然污染糧油食品的AF是B組和G組兩大類，即AFB1、AFB2 、AFG1和AFG2。0kh紅軟基地
AFB1難溶于水，易溶于甲醇、丙酮和氯仿等有機(jī)溶劑，但不溶于石油醚、己烷和乙醚中。一般在中性及酸性溶液中較穩(wěn)定，但在強(qiáng)酸性溶液中稍有分解，在pH 9-10的強(qiáng)堿溶液中分解迅速，但此反應(yīng)可逆，即在酸性條件下又能恢復(fù)原來結(jié)構(gòu)。0kh紅軟基地
AFB1和AFB2在紫外光下可產(chǎn)生藍(lán)紫色熒光， AFG1和AFG2則產(chǎn)生黃綠色熒光，該特性是檢測(cè)糧油食品中黃曲霉毒素的重要依據(jù)。0kh紅軟基地
AF分子中的二呋喃環(huán)是產(chǎn)生毒性的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，而香豆素可能與致癌作用有關(guān)，AF的毒性、致突變及致癌作用由強(qiáng)到弱的順序依次為0kh紅軟基地
　　AFB1 AFG1AFM1AFB2AFG2。0kh紅軟基地
黃曲霉毒素主要可能出現(xiàn)于受黃曲霉污染而霉變的食品中，特別是玉米、花生、大米和某些發(fā)酵食品。根據(jù)亞洲、非洲一些國(guó)家和我國(guó)一些地區(qū)肝癌流行病學(xué)點(diǎn)查結(jié)果，食品被黃曲霉污染嚴(yán)重和從膳食中攝入量較高的地區(qū)，肝癌的發(fā)病率也較高，黃曲霉毒素是目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的化學(xué)致癌物。0kh紅軟基地
二、黃曲霉毒素的毒性0kh紅軟基地
許多學(xué)者證明黃曲霉毒素不但引發(fā)動(dòng)物急性中毒癥，而且長(zhǎng)期少量膳食暴露可引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的癌癥。這一結(jié)果的發(fā)現(xiàn)極大地推動(dòng)了對(duì)食品中常見真菌代謝產(chǎn)物的研究，并在食品毒物學(xué)方面開辟了新領(lǐng)域。0kh紅軟基地
1.急性毒性0kh紅軟基地
各種動(dòng)物對(duì)AFB1的敏感性依動(dòng)物的種類、年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)狀況等不同而異。動(dòng)物的AF中毒主要表現(xiàn)為食欲不振、體重下降、生長(zhǎng)遲緩、繁殖能力降低、產(chǎn)蛋及產(chǎn)奶量減少等。中毒病變主要在肝臟，表現(xiàn)為肝細(xì)胞變性、壞死、出血、膽管增生等。急性中毒后期，動(dòng)物出現(xiàn)體溫升高、血性腹瀉、心臟出現(xiàn)出血瘀點(diǎn)和淤斑、膽囊壁增厚、門脈周圍纖維化、肝淋巴結(jié)節(jié)形成及空泡形成、膽管增生等。此外動(dòng)物抵抗力降低，對(duì)細(xì)菌、病毒及寄生蟲疾病更敏感。0kh紅軟基地
2.生殖毒性0kh紅軟基地
Ankrah等(1993)每日經(jīng)飼料給妊娠小鼠0.8 ng/kg bw的AFB1和4.8ng/kg bw的AFG1或同時(shí)給與AFB1和AFG1 ， 出生后的仔鼠繼續(xù)給相同劑量的毒素直至6月齡。AFG1實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物肝臟中性脂肪顯著蓄積， 血清甘油三酯稍稍升高， 肝和腎出現(xiàn)嚴(yán)重炎癥、壞死和膽管增生；而AFB1可引起肝臟中性脂肪和脂肪酸蓄積，顯示AFB1對(duì)肝和腎細(xì)胞的毒性作用。雖然AFG1的水平是AFB1的6倍，試驗(yàn)結(jié)果顯示AFB1對(duì)肝腎的毒性作用比AFG1嚴(yán)重得多。0kh紅軟基地
3.遺傳毒性0kh紅軟基地
Marquez-Marquez（1993）通過檢測(cè)周圍血中的微核和姊妹染色體交換兩項(xiàng)指標(biāo)對(duì)經(jīng)氨處理的AFB1的基因毒性進(jìn)行評(píng)價(jià)。實(shí)驗(yàn)中分別給大鼠和小鼠一次劑量為0.01µg/kg bw至1.0µg/kg bw的AFB1，結(jié)果顯示， 給予0.1µg/kg bw以上水平AFB1 的大鼠，骨髓染色體畸變率和微核率明顯升高，而小鼠僅最高劑量組(1.0µg/kg bw)染色體畸變率稍有升高。在AFB1最高劑量組中，大鼠染色體畸變率比小鼠高10倍，說明大鼠對(duì)AFB1明顯比小鼠敏感。0kh紅軟基地
4.致癌性0kh紅軟基地
由于黃曲霉毒素具有基因毒性，可使基因發(fā)生突變，由此導(dǎo)致動(dòng)物細(xì)胞發(fā)生畸變、誘變及癌變，AF是目前已知的最強(qiáng)的致癌物。大量研究表明，長(zhǎng)期低劑量或短期攝入較大劑量的AF均可誘發(fā)大鼠、小鼠、豚鼠、雪貂、鴨雛、狗、貓、兔、猴等動(dòng)物原發(fā)性肝癌，其中以大鼠和鱒魚最敏感。0kh紅軟基地
食物中黃曲霉毒素與肝細(xì)胞癌變 (Liver Cell Cancer，LCC) 呈正相關(guān)性.長(zhǎng)時(shí)間食用含低濃度黃曲霉毒素的食物被認(rèn)為是導(dǎo)致肝癌，胃癌，腸癌等疾病的主要原因.1988年國(guó)際腫瘤研究機(jī)構(gòu)(International Agency for Research on Cancer，IARC) 將黃曲霉毒素B1列為人類致癌物.除此以外，黃曲霉毒素與其它致病因素(如肝炎病毒)等對(duì)人類疾病的誘發(fā)具有疊加效應(yīng).0kh紅軟基地
三、致癌機(jī)理0kh紅軟基地
黃曲霉毒素B1分子結(jié)構(gòu)中二呋喃環(huán)上具有雙鍵，在此種雙鍵部位形成的2，3—環(huán)氧黃曲霉毒素，對(duì)黃曲霉毒素B1的致癌作用極為重要。在各種黃曲霉毒素中，二呋喃環(huán)上具有雙鍵的黃曲霉毒素B1、M1和G1，容易發(fā)生環(huán)氧化反應(yīng)，形成黃曲霉毒素2，3—環(huán)氧衍生物，其致癌作用較強(qiáng)；而不具有二呋喃環(huán)上雙鍵的黃曲霉毒素B2、G2則起致癌性較弱，一般毒性也較低。0kh紅軟基地
黃曲霉毒素中以黃曲霉毒素B1致癌作用最強(qiáng)，其致癌機(jī)理可能是：由于其末端呋喃環(huán)上有一個(gè)雙鍵，經(jīng)肝或其他器官的微粒體酶作用，雙鍵發(fā)生環(huán)氧化，并導(dǎo)致產(chǎn)生離子，形成親電子的終致癌物。并在核酸堿基—鳥嘌呤的N—7位上反應(yīng)，使DNA損傷，導(dǎo)致基因的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，由此構(gòu)成癌腫的基礎(chǔ) 。0kh紅軟基地

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